TP53是DNA损伤通路中的抑癌基因，是癌症中最常见的突变基因。TP53编码p53肿瘤抑制蛋白，这是一种转录因子，通过诱导下游的抗肿瘤反应，如DNA修复和凋亡，对包括DNA损伤和致癌激活在内的细胞应激作出反应。

RB1是细胞周期的调节因子，在各种类型的癌症中，包括视网膜母细胞瘤和肺癌，会因突变、缺失或等位基因缺失而失活。RB1功能的丧失不仅导致不受调控的细胞分裂和生长，而且还导致阻止细胞转化和肿瘤发生的多种机制的失效。RB1的功能丧失和缺失与肺癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌在内的许多人类癌症有关，同时RB1和p53的缺失被认为构成肿瘤起始事件。

前列腺癌(PC)中TP53和RB1缺失会减弱AR信号并增强细胞增殖，但并不会一致诱导神经内分泌表型。TP53/RB1缺失的PC对多种癌症治疗出现抵抗，但对PARP和ATR抑制剂有应答，可能反映了复制应激增强。

细胞培养和生成CRISPR修饰克隆、免疫印迹法和免疫组化、生长与富集分析、体内LNCaP和LNCaP- DKO研究、qRT-PCR、RNA测序 (RNaseq)、全外显子组测序和全转录组RNaseq分析RB1和TP53、UW/FHCRC队列数据分析、临床数据分析、药物反应分析、患者来源的异种移植研究等。

• TP53和RB1缺失的前列腺癌(PCs)临床预后非常差

• TP53/RB1缺失的PC表现出干细胞样特征和AR活性的缺失

• TP53/RB1缺失并不会一致促进神经内分泌分化

• TP53/RB1-null 的前列腺癌表现出复制应激，并对PARPi和ATR抑制剂有应答

  
  

♦TP53和RB1的双等位基因缺失发生在转移性前列腺癌表型谱中

为了建立TP53和RB1缺失的mPCs的表型特征，在一项多机构研究(SU2C/PCF队列)中评估了444个经转移活检获得的去势抵抗性PC(CRPCs)的全外显子组序列(WES)数据，以根据TP53和RB1基因组状态对肿瘤进行分类。剔除了34个肿瘤细胞含量估计＜30%的样本，剩余410个肿瘤样本。

TP53：33%的双等位基因突变、32%单拷贝丢失或致病突变、34%基因组结构完整(如图1A)。

RB1：11%的双等位基因突变、51%单等位基因突变、38%基因组结构完整。RB1突变主要涉及结构改变：在51例发生双等位基因RB1突变的肿瘤中，39例发生双等位基因拷贝丢失(图1A)。

（A）TP53和RB1的基因组状态：野生型(WT)、纯合子缺失(HoL)或杂合子缺失（HeL）

（B）RB1单拷贝和双等位基因缺失与RB1转录本水平降低密切相关(p < 0.0001)

（C）TP53缺失也与较低的TP53转录水平相关

（D）SU2C队列中34个NE和AR活性腺癌谱系标志物的RNA-seq热图将肿瘤分为6个表型类别，野生型(WT)、纯合子缺失(HoL)或杂合子缺失（HeL）

（G-H）CRPCs分布在AR和NE基因表达的连续体中，但可以分为六类，定义为：AR + / NE−，AR−/ NE +，AR + / NE +，AR + / NElow，ARlow / NE +和AR−/ NE−

♦TP53和RB1的联合缺失减弱了AR靶向治疗的反应，并与不良临床结果相关

（A, a, b）生长试验表明，多个LNCaPRB1−/−;TP53−/−DKO克隆对恩杂鲁胺(ENZ)具有部分抵抗性(n = 3;* p⩽0.05)。剥夺LNCaP细胞的雄激素或用ARSi 恩杂鲁胺(ENZ)处理细胞分别使生长减少70%和60%（p＜0.01）。

（D，d）LNCaP(n=8)与LNCaPRB1−/−;TP53−/−的Kaplan-Meier分析(n=10)：LNCaPRB1−/−;TP53−/−异种移植显示出较更短的去势抵抗时间：52天，而LNCaP 为112天(p=0.0001)。TP53的损失适度增强了对SPA(生理雄激素浓度)的抗性，而RB1和TP53的损失组合减弱了SPA对20个对照细胞的增殖生长抑制的影响.

(I-K) Kaplan-Meier分析，TP53/RB1 缺失的特征与 (I)从转移性活检时间开始的总生存期(OS)， (J)ARSi治疗的时间和(K) 开始ARSi治疗后的OS相关。

♦TP53和RB1联合缺失促进对多种癌症治疗的抵抗

总的来说，TP53/RB1缺陷细胞对测试的大多数药物更耐药，与TP53和RB1完整细胞相比，没有一种药物对LNCaPRB1−/−;TP53−/−细胞生长表现出显著的优越或增强效应(图7)。

图7：TP53和RB1联合缺失促进对多种癌症治疗的抵抗，但针对DNA复制应激的药物的治疗反应增强

(A-G)剂量-反应曲线测量LNCaP或LNCaPRB1−/−;TP53−/−DKO生存力对药物的反应：(A)卡铂;(B)拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷;(C)AURKA抑制剂alisertib;(D)BCL2抑制剂ABT-199;(E)MPT抑制剂替加环素;(F)PARP抑制剂talazoparib;(G)ATR抑制剂VX-970 (n = 4;* p⩽0.05)。

*注释：其他对于前列腺癌治疗选择及预后有指导意义基因，如AR-V7、TP53、RB1、PTEN等。TP53基因突变是前列腺癌中的常见突变，在中国激素敏感前列腺癌中突变比例是22.3%。同时常合并其他基因突变；TP53是重要的患者预后相关的生物标志物，突变提示患者对阿比特龙或恩扎卢胺治疗不敏感。RB1是前列腺癌患者预后重要的分子标志物，RB1缺失与去势抵抗及神经内分泌化相关。

卡巴他赛20mg /m2 +卡铂 AUC 4mg /mL / min，伴生长因子支持，可以考虑适合侵袭性变异前列腺癌(内脏转移，低PSA和肿大病变，高LDH，高CEA，溶骨性骨转移，NEPC组织学)或不利的基因组学患者(PTEN, TP53和RB1中至少2个缺陷) 。Corn PG et al.Lancet Oncol 2019;20(10):1432-1443.

参考文献：

1.NCCN Guidelines Version 1.2022 Prostate Cancer

2.2021年前列腺癌CSCO诊疗指南

3.神经内分泌前列腺癌的研究现状

4.https://www.oncokb.org/

5.Nyquist MD.et al.Combined TP53 and RB1 Loss Promotes Prostate Cancer Resistance to a Spectrum of Therapeutics and Confers Vulnerability to Replication Stress. Cell Rep. 2020 May 26;31(8):107669. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107669.

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