本期泌言对目前获批于泌尿系统肿瘤领域的免疫免疫检查点抑制剂药物进行盘点，以及对影响其疗效和耐药的因素进行汇总，以图表的形式直观呈现。

获批药物：伊匹木单抗 （ipilimumab）、曲美木单抗（tremelimumab）

小编针对泌尿系统肿瘤领域，对目前NMPA/FDA获批的免疫检查点抑制剂药物进行了整理。

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1、泌语新言13期| 最新！膀胱癌免疫检查点抑制剂汇总

2、泌语新言26期｜最新！NCCN前列腺癌指南2022.1版-前列腺癌系统治疗篇

• LAG-3:淋巴细胞活化基因 3（LAG-3 或 CD223）（NCT02614833、NCT03625323、NCT01968109、NCT03470922 等）

• TIM-3：T细胞免疫球蛋白粘蛋3（NCT03307785、NCT03680508、NCT02608268 等）

• TIGIT：T 细胞免疫受体（NCT04294810、 NCT04256421等）

• VISTA：T 细胞活化 V 结构域 Ig 抑制因子

其它正在研究的作为潜在治疗靶点的抑制性检查点分子包括 B7-H3（CD276） （NCT02628535, NCT03406949）、B 和 T 淋巴细胞弱化因子（BTLA 或 CD272） （ NCT04137900 ） 及 唾 液 酸 结 合 免 疫 球 蛋 白 样 凝 集 素 15 （ Siglec-15 ） （NCT03665285）。

• ICOS：免疫共刺激分子(NCT02904226、NCT02723955 及NCT03251924)

• GITR：(NCT02598960、NCT01239134、NCT02628574 等)

• OX40：(NCT01862900、NCT02315066、NCT02410512 等)

除了我们较为熟悉的CTLA-4、PD-1/PD-L1这些被研究的热点分子外，在过去的十年，一些新的免疫检查点分子也已进入研究视野（见图1）。抗肿瘤免疫的基本过程包括抗原提呈细胞（APCs）或肿瘤细胞向T细胞呈递抗原，接下来T细胞激活来对抗肿瘤细胞；此过程涉及众多共刺激因子和抑制因子，包括CD28、CTLA-4 及PD-1等。多年来，研究者对抗肿瘤免疫的理解有了巨大的进步，主要得益于在这些免疫细胞和其它类型的免疫细胞中发现的多种调节分子。

图1.过去十年间，对肿瘤免疫互作认知的提升

ICOS，诱导性T细胞共刺激因子；ICOSL，ICOS配体；GITR，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体；GITRL，GITR配体；LAG-3，淋巴细胞活化基因3；BTLA，B淋巴细胞和T淋巴细胞弱化因子；HVEM，疱疹病毒进入介质；VISTA，T细胞活化V结构域Ig抑制因子；VISTAL，VISTA 配体；TIM3，T细胞免疫球蛋白粘蛋白3；CEACAM-1，癌胚抗原相关细胞粘附分子1；TGIT，T细胞Ig和ITIM结构域。

许多因素参与调节肿瘤免疫的动态过程及对免疫检查点抑制剂的应答。研究者们已对宿主固有因子（图左所示），包括肿瘤细胞和肿瘤微环境固有因子、宿主基因组和表观基因组、宿主免疫以及其它免疫调节因子（全身因素及微生物）进行评估。近来，宿主外在因素，即暴露组（图右所示），在调节肿瘤免疫中的重要性及其对检查点抑制剂的潜在影响正越来越被了解，尽管很复杂但仍需全面的研究。

图 2 .影响抗肿瘤免疫和免疫治疗应答的因素 

癌症免疫治疗领域的范式转换及成功转化的治疗策略，已使治疗选择有限的癌症患者获得长期生存。然而，由于对免疫检查点抑制剂的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。然而，将免疫检查点抑制剂的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。未来将有更多的免疫治疗方案获批用于临床应用，将有更多的免疫治疗相关机制需要研究，更多的免疫治疗方案需要探索，肿瘤免疫治疗的时代已经到来。

参考文献：

1、FDA、NMPA官网，各药物说明书。

2、Golnaz Morad, Beth A. Helmink, Padmanee Sharma, et al. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.020

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