截至2020年2月，研究者使用以下关键词系统搜索了PubMed、Cochrane和Web of Science在线数据库，关键词有：尿路上皮癌、上尿路、肾盂、输尿管、膀胱癌和遗传学。

Hedegaard等人分析了460例NMIBC肿瘤的表达数据，确定了三个亚型分类，各类别的代表性分子特征如下：

TCGA在2017年基于表达数据和其他临床协变量，确定了MIBC的五种亚型：Ⅰ管腔乳头型（35%）、Ⅱ管腔浸润型（19%）、Ⅲ管腔型（6%）、Ⅳ基底鳞状上皮型（35%）和Ⅴ神经元型（5%）。

除了TCGA分析之外， Kamoun等人将这些分类方案应用于18个MIBC数据集，并使用基于网络的分析来协调亚类型。

由于其稀有性，综合基因表达谱在UTUC中并不常见。Robinson等人对32例UTUC肿瘤进行RNA测序，并使用BASE47基因标记，他们发现管腔肿瘤占84.3%（n=24），而TCGA队列中膀胱癌肿瘤占46.1%（n=56）。当使用TCGA亚型时，他们发现62.5%（n=20）的肿瘤具有管腔乳头状表型，67%（n=8）的剩余肿瘤也具有管腔表达谱。在TCGA膀胱癌队列中，仅有27.3%（n=35）的肿瘤为管腔乳头状，而在其余93个肿瘤中，仅有37.6%（n=35）为管腔或管腔浸润。

铂类化疗是转移性UC的标准治疗方法。顺铂与DNA交联导致DNA损伤并诱导细胞凋亡。DNA损伤反应基因突变与UC患者对顺铂化疗的敏感性增加有关。ERCC2、ATM、RB1和FANCC突变的患者对新辅助化疗（NAC）更可能有完全反应。

在UC中，TMB与PD-1/PDL-1抑制剂（如阿替利珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单抗）治疗的反应相关。对931名铂类难治性转移性UC患者（其中27%患有原发性UTUC）的III期随机对照试验表明，TMB高（≥中位数）的患者，阿替利珠单抗治疗组的总生存期长于化疗组（11.3 vs 8.3个月；HR 0.68，95%CI 0.51–0.9）。然而，对于TMB较低的患者，两组之间的存活率没有显著差异（8.3 vs 8.1个月）。其他试验也报告了起源于上尿道原的发肿瘤患者对PD-1/PDL-1抑制剂的反应较低（11-22% vs 22-28%），当比较循环DNA时，Agarwal等人并未发现转移性膀胱癌（n=294）或转移性UTUC（n=75）患者的基因变异存在差异。相反，有观察表明患有UTUC的Lynch综合征患者偶尔对PD-1/PDL-1和化疗有显著的反应。

特异性突变也成为潜在治疗的目标。例如，FGFR 1-3抑制剂BGJ398已被研究用于治疗FGFR突变的尿路上皮肿瘤。报告的最大研究是67名患者，其中64.2%经历了疾病控制，定义为完全或部分缓解（25.4%）或疾病稳定（38.8%）。UTUC的一项新辅助试验正在探索同一种药物，以评估局部疾病的耐受性和疗效( NCT04228042）。

UC的组织学变异发生在25%的患者中，具有重要的临床意义。基因改变因变异而不同，可以影响治疗。由于组织学变异是罕见的，大多数可用的文献是关于膀胱尿路上皮癌（BUC）。

UC最常见的组织学变异是SqD，发生在高达40%的MIBC标本和20-40%的UTUC病例中。参与SqD发展的通路包括维甲酸信号和NOTCH通路的畸变、FOXA1表达的缺失和TP63表达的增加。SqD似乎是从基础UC发展而来。然而，对12例SqD肿瘤的分析发现，在25%的标本（3/12）中，UC和鳞状细胞成分的基底和管腔表达谱不一致。在这些病例中，这些表达差异似乎是由于ERBB2、EGFR和PPARG过度表达所致。患有SqD的UTUC和BUC的PDL-1表达水平相对较高。

腺分化型UC是第二常见的变异组织学，在6–18%的膀胱UC和UTUC标本中有报道。组织学上，腺体分化的特征是尿路上皮肿瘤内存在腺体间隙。

在膀胱癌患者中，单纯UC或UC伴腺体分化或SqD患者的生存率无显著差异，但在UTUC患者中，一项荟萃分析发现腺体分化和SqD与更差的癌症特异性生存率相关（CSS；合并HR 1.48，95%CI 1.14–1.92）。化疗在分化患者治疗中的作用尚未明确，不同的研究报告了相互矛盾的结果。最近公布的指南建议对这些患者的治疗与同一阶段的单纯UC患者相似。

微乳头型UC的组织学特征为浸润性丝状突起或小而紧密的乳头状细胞簇衬有腔隙。微乳头状病变与ERBB2突变，特别是扩增和HER2过度表达相关，其发生率明显高于传统UC。此外，在具有混合组织学的肿瘤中，ERBB2扩增和HER2过度表达在微柱中比在传统UC成分中更常见。微乳头状疾病几乎完全是由管腔亚型演变而来，其表达谱似乎是由miR-296的下调和染色质重塑复合物RUVBL1的激活驱动的。已经描述了两种微乳头状疾病亚型，一种是有野生型p53表达特征的疾病，另一种是没有野生型p53表达特征的疾病。

微乳头状UC是一种表现为更晚期疾病的侵袭性变体，荟萃分析发现，微乳头状UC与UTUC患者更差的CSS相关，但与BUC患者无关。与传统UC一样，p53样亚型与更具侵袭性的疾病相关。微乳头状UC通常对化疗敏感，这可能是由于ERBB2突变率高所致。在接受NAC治疗的MIBC患者中，ERBB2突变与治疗反应相关。

浆细胞样UC的组织学特征为类似浆细胞的盘状粘附细胞[48]。在混合组织学肿瘤中，传统UC和浆细胞样UC的基因表达谱相似，TP53、RB1、ARID1A、ERBB2和PIK3CA经常发生突变。然而，浆细胞样疾病与体细胞CDH1突变或启动子甲基化有关，导致E-钙粘蛋白表达缺失。此外，对32个肿瘤的分析发现，在免疫化学分析中，大多数肿瘤不表达RB1，没有表达PD-1或PDL-1。

E-钙粘蛋白表达的缺失与肿瘤迁移增加有关，这可能解释了为什么患者经常出现晚期疾病，尽管在对照分期时，浆细胞样组织学与更差的预后无关。早期研究发现浆细胞样UC具有化学敏感性，更多的肿瘤在膀胱切除术时降至pT0。然而，最近的研究发现浆细胞样UC对化疗反应不好，即使在膀胱切除术时减期至pT0的患者中，结果也很差。PD-1和PD-L1表达的缺失，表明这些肿瘤对免疫治疗也没有反应。

对膀胱UC和UTUC的基因组学理解的加深为靶向治疗的新途径提供线索。此外，还能够识别应答的生物标志物。虽然膀胱癌和UTUC有相似之处，但为了改善治疗效果，需要更好地将基因组学应用为临床治疗；虽然这还未实现，但目前似乎正处于这样一个转变中。

参考文献：

1.Hedegaard, J. et al. Comprehensive Transcriptional Analysis of Early-Stage Urothelial Carcinoma. Cancer Cell 30, 27-42, doi:10.1016/j.ccell.2016.05.004 (2016).

2.Sfakianos, J. P. et al. Genetic Differences Between Bladder and Upper Urinary Tract Carcinoma: Implications for Therapy. Eur Urol Oncol 4, 170-179, doi:10.1016/j.euo.2020.12.007 (2021).

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