FDA最近批准了两款治疗前列腺癌的PARP抑制剂（奥拉帕利&芦卡帕利）。事实上，PARP抑制剂在许多具有同源重组(HR)基因突变的mCRPC患者中显示了显著的临床活性，但同时发现所涉及的HR基因对PARP抑制剂的应答率存在显著差异，因此，作为肿瘤HR状态的功能性指标，即HRD评分可能有助于优化前列腺癌治疗选择。

HRD 评分，定义为杂合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(NtAI)、大片段迁移(LST)的总和

  第1组：  来自约翰霍普金斯大学(JHU) 17个原发性前列腺肿瘤，有可用的根治性前列腺切除术组织和已知生殖系BRCA2致病突变。

17例原发性前列腺肿瘤：9例在良性精囊/白细胞DNA测序检测到生殖系BRCA2突变；8例使用临床级生殖系测序平台检测到BRCA2突变（唾液样本）

  第2组：  包括原发性前列腺肿瘤，在JHU中有可用的根治性前列腺切除术组织和已知致病生殖系突变或体系ATM突变。

  第3组：  15例JHU根治性前列腺切除术中存在致病性或疑似致病性的生殖系CHEK2突变；

  第4组：   TCGA PRAD研究再分析

  第5组：   来自法国基因组队列PROGENE研究的患者，所选样本来自于根治性前列腺切除术后发生转移性疾病的患者

  第6组：  既往发表的167个高级别卵巢浆液性癌数据，有可用的HRD评分。

  第1组： 82%（n=14）具有可评估HRD得分，中位数为27（图1A）；71%(10/14)的BRCA2存在明显的双等位基因改变， HRD评分中位数为29，而缺乏双等位基因改变证据的病例的HRD评分中位数为23 (p=0.17)。

  第2组： 76%（n=16）具有可评估HRD评分，HRD评分中位数为16.5，显著低于BRCA2-改变生殖系队列中观察到的评分（调整后p=0.029）。与BRCA2病例一样，与无双等位基因失活的病例相比，双等位基因失活的病例HRD评分更高(HRD评分中位数20.5 vs 12, p=0.058)；在有可评估HRD评分的病例中，75%的病例出现ATM蛋白丢失，与无蛋白丢失的患者相比，ATM蛋白丢失的患者HRD评分同样较高(HRD评分中位数为20比10.5,p=0.057)。

  第3组： 87%(13/15)的病例有可评价的HRD评分，中位数评分为9，显著低于BRCA2突变病例(调整后的p = 0.0001)，但与ATM生殖系(调整后的p = 0.46)或ATM体系突变病例(调整后的p = 0.40)无显著差异(图1A)。

图1A：JHU队列中BRCA2、ATM和CHEK2状态患者的HRD得分

  第4组：  TCGA PRAD研究，有385例无BRCA2、ATM或CHEK2 突变的TCGA前列腺癌患者，显示HRD中位数为11（图1B）。与无HR基因突变的病例相比，具有致病性BRCA2（n=1）和ATM突变（n=5）的病例在数值上具有更高的HRD中位数得分。无BRCA2、ATM或CHEK2突变的TCGA病例与具有BRCA2突变（调整后的p ＜ 0.0001）或体细胞ATM突变（调整后的p = 0.039）的JHU病例相比，HRD得分显著降低，但与具有生殖系ATM突变（调整后的p = 0.136）或生殖系CHEK2突变（调整后的p ＞ 0.99）的JHU病例没有显著差异。

出乎意料的是，在探索其他常见的体细胞基因组改变与HRD评分之间的关联时，我们观察到，在缺乏BRCA1/ATM/CHEK2突变的病例中，具有致病性TP53突变（n=12）的病例的HRD评分显著高于没有TP53突变的病例（n=373）（HRD评分中位数分别为17和11，p=0.015）。

图1B：原发性前列腺肿瘤TCGA队列中TP53、ATM和BRCA2状态的HRD评分

  第5组：  在TCGA队列中使用独立PROGENE队列（102例原发性前列腺癌患者）验证这些发现（图1C）。缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突变病例的HRD中位数得分为18，显著高于TCGA队列中的HRD得分（调整后p=0.0002），这可能由于在PROGENE队列中选择了后续的转移性肿瘤。正如在TCGA队列中观察到的，BRCA2（n=6）或ATM突变（n=3）的肿瘤的HRD中位数得分高于那些没有这种HR基因突变的肿瘤。值得注意的是，与之前观察结果一致，在缺乏BRCA2/ATM/CHEK2突变的病例中，TP53突变组（n=27；HRD中位数=24）的HRD中位数显著高于无突变组（n=66；HRD中位数=16）（p=0.0013）。

图1C：通过TP53、ATM和BRCA2状态在PROGENE队列中进行HRD评分

  第6组：  为了探讨BRCA相关前列腺癌和非前列腺癌中HRD评分的差异，将上述原发性前列腺癌中观察到的HRD得分与既往发表的高级别浆液性卵巢癌队列（另一种HR基因突变率较高的肿瘤类型）中的HRD得分相比较。仅包括TP53突变的病例（占队列的94%），缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突变病例的HRD中位数得分为28（n=133），而致病性BRCA2突变为55（n=15;p=0.0006），致病性BRCA1突变为65（n=19;p<0.0001）（如图1D）。

图1D：BRCA1和BRCA2状态下卵巢癌队列的HRD得分

●  无论是在整个TCGA队列中，还是在缺乏HR基因和TP53突变的子集中，HRD和Gleason分级组存在显著相关性（补充图，S3A和S3B）。认为HR缺乏的前列腺癌更可能表现出更高的Gleason分级。

补充图S3: (A,B) TCGA队列中HRD评分与Gleason评分组的相关性

●  整个TCGA队列和缺乏HR基因和TP53突变的子集中，HRD得分和PGA之间存在显著相关性（补充图，S3C和S3D）

补充图S3: (C,D) TCGA队列中HRD评分与基因组改变百分比的关系

●  无论是在整个TCGA队列中，还是在没有HR基因或TP53突变的病例子集中，ERG融合阳性肿瘤的HRD得分显著低于ERG阴性肿瘤，（补充图，S3E和S3F）。

补充图S3: (E,F): TCGA队列中HRD评分与ERG融合状态的关系

●  使用9个AR响应基因的加权基因表达来评估雄激素受体活性(AR- A)转录特征，观察到AR-A分数（雄激素受体活性）和HRD分数之间存在显著的负相关，无论是在整个TCGA队列中还是在缺乏HR基因和TP53突变的子集中（补充图，S3G和S3H）

补充图S3: (G,H) TCGA队列中HRD评分与雄激素受体活性(AR-A)评分的相关性

本研究纳入的BRCA2改变的患者中有8名接受奥拉帕利治疗，HRD得分高于中位数的4名患者，PSA平均降低93%（范围为84-100%），PFS中位数为14.9个月（范围为10.1-19.8个月）。相反，HRD得分低于中位数的4名患者，PSA平均降低91%（范围89-93%），PFS中位数仅为9.9个月（范围6.8-11.0个月）。这一初步探索性分析表明，较高的HRD分数可能与前列腺癌PARP抑制的临床疗效改善有关，但必须进一步证实。

FDA批准rucaparib用于BRCA1/2生殖系或体细胞突变的mCRPC患者，以及olaparib 用于14个HR相关基因之一突变的mCRPC患者，预示着精确治疗晚期前列腺癌的新时代。

前列腺癌中PARP抑制剂以及潜在的铂类化疗的最佳治疗选择仍需优化。HRD分析可能有助于临床应用，值得进一步探索和前瞻性验证。有望将HRD分析与关键HR基因的生殖系/体系检测相结合，而非代替。基于基因组或转录组功能分析进一步调整治疗建议的能力仍然未来的挑战。

参考文献：

Lotan, T. L. et al. Homologous recombination deficiency (HRD) score in germline BRCA2- versus ATM-altered prostate cancer. Mod Pathol 34, 1185-1193, doi:10.1038/s41379-020-00731-4 (2021).

Marquard, A. M. et al. Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associated with homologous recombination deficiency suggests novel indications for existing cancer drugs. Biomark Res 3, 9, doi:10.1186/s40364-015-0033-4 (2015).

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