结果：   在这项研究中，包括475名基因型的白人男性，在化疗vs.雄激素阻断随机试验中，促肾上腺基因型（即≥1个HSD3B1[1245C] 等位基因遗传）与低负荷患者显著缩短的去势抵抗疾病的时间和显著降低的总生存期相关。基因型与预后之间没有关联。

  意义：   促肾上腺的基因型在低负荷转移性前列腺癌的较差预后相关，可以帮助识别可能受益于升级治疗的患者。

患者以1:1的比例随机分配至单独的 ADT 或多西他赛组，随机排列分组，患者和招募医生均对治疗分组不知情。

所有患者均接受 ADT，通过手术去势（睾丸切除术）或药物去势，使用 LHRH 或拮抗剂，伴或不伴抗雄激素（比卡鲁胺或氟他胺）。患者随机接受ADT联合多西他赛治疗（剂量为75mg/m2，每3周一次，共6个周期）或仅 ADT 治疗。

在接受 ADT+多西紫杉醇治疗期间，在接受多西他赛期间每3周见一次，之后每3个月见一次；被单独分配到 ADT 组的患者每3个月接受一次检查。

鉴于先前确定的 HSD3B1 ( 1245C ) 等位基因频率的种族变异，分析了 E3805 CHAARTED 纳入的白人患者的临床结果，白人个体的患病率要高得多。本次研究主要分析了2年无 CRPC（转移性前列腺癌的早期终点）和5年总生存率（主要终点）。总生存期包括任何原因的死亡。

在主要分析中，根据基因型将不同研究组的患者合并，以评估 ADT 联合或不联合多西紫杉醇治疗时与 HSD3B1 基因型相关的结局；次要分析以研究多西他赛的疗效是否因基因型而异。根据 HSD3B1 基因型采用 log-rank 和 Wilcoxon 检验比较临床结局。采用 Kruskal-Wallis 方差分析、Pearson χ2 检验和 Fisher 精确检验比较不同基因型的人口统计学和治疗特征。多变量 Cox 比例风险回归模型用于评估与 HSD3B1 基因型相关的结果，并解释已知的预后因素，包括年龄、基线 PSA 水平、Gleason评分、治疗组（ADT 联合或不联合多西他赛）和 ECOG 体能状态。

共有527名患者获得了可用的 DNA，并同意纳入生殖系遗传研究，从而能够确定 HSD3B1 基因型。限制肾上腺的基因型定义为没有 HSD3B1(1245C)等位基因(即仅存在HSD3B1 ( 1245A ) )，而促肾上腺基因型定义为≥1个HSD3B1 ( 1245C ) 等位基因。475名白人男性中有270名 ( 56.8% ) 存在促肾上腺基因型，而52名非白人男性中有7人 ( 13.5% ) ( P<.001 )。为排除其他种族等因素，后续分析集中在白人患者中。

图2 A-B：HSD3B1基因型和疾病体积对去势抵抗前列腺癌(CRPC)的影响

HSD3B1 ( 1245C ) 与HSD3B1 ( 1245A ) 的患者2年无CRPC率相比明显降低（图A）：51.0% ( 95% CI , 40.9% - 61.2% ) vs 70.5% ( 95% CI , 60.0% - 80.9 % ) ( P =.01 ) ，HR 1.89 ( 95% CI , 1.13 - 3.14 ; P=.02) 。在高肿瘤负荷疾病的患者中(图B)，HSD3B1 ( 1245C ) 与HSD3B1 ( 1245A ) 在2年时未发生CRPC无显著差异：26.6% ( 95% CI , 19.7% - 33.4% ) 与27.3% ( 95% CI , 19.4% - 35.3% ) ( P=.89 )，HR 1.10 （ 95% CI , 0.82 - 1.47；P=.52 ）。

图2 C-D：HSD3B1基因型和疾病体积的未发生去势抵抗前列腺癌(CRPC)和总生存率

HSD3B1 ( 1245C ) 与HSD3B1 ( 1245A ) 相比，男性患者5年总生存期明显降低（图2C）：57.5% ( 95% CI , 47.4 % - 67.7 % ) vs 70.8% ( 95 % CI , 60.3% - 81.3% ) ( P=.03 )。在高肿瘤负荷患者（图2D）中，HSD3B1 ( 1245C ) 与HSD3B1 ( 1245A ) 的5年总生存期没有显著差异：37.3% ( 95% CI , 29.8% - 44.7% ) 和33.1% ( 95%CI , 24.7% - 41.4% ) ( P=.65 ) 。相应的风险比为0.89 ( 95% CI , 0.65 - 1.22 ；P=.48 )。

图3 A-D：HSD3B1基因型、疾病负荷、治疗组的未发生去势抵抗前列腺癌(CRPC)及总生存率

对于低肿瘤负荷或高负荷的患者，没有证据表明治疗组和基因型之间存在相互作用(图3A和B)。低负荷患者从多西紫杉醇中没有显著获益，而高负荷患者无论HSD3B1基因型如何都没有显著获益。没有证据表明治疗组和基因型对肿瘤低负荷或高负荷患者有相互作用(图3C和图3D)。无论HSD3B1基因型如何，多西紫杉醇治疗对低负荷患者没有益处，而对高负荷患者却有益处。

除了主要研究外，本研究调查了在E3805 chated试验中多西他赛观察到的获益是否随基因型而变化，研究发现，HSD3B1基因型似乎不能预测多西他赛的差异获益。

综上所述，研究结果表明，HSD3B1 基因型可用于对患有低负荷转移性前列腺癌的白人男性进行风险分层。具有促肾上腺基因型（HSD3B1 ( 1245C ) ）的患者预后较差，因为与具有限制肾上腺基因型（HSD3B1 ( 1245A ) ）的患者相比，他们更早地发生 CRPC 并且总生存期更短。这些信息可以帮助临床医生为患者提供咨询，并指导研究人员识别那些雄激素升高的患者。因此，在未来的临床试验中，HSD3B1 基因型可用作低负荷患者的分层因素。

参考文献：Hearn, J. W. D. et al. HSD3B1 Genotype and Clinical Outcomes in Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer. JAMA Oncol 6, e196496, doi:10.1001/jamaoncol.2019.6496 (2020).

说明：本次解读如有错误，请至公众号平台留言，敬请批评指正，届时我们将于下期进行更正声明。