雄激素不仅参与前列腺的正常发育，同时也参与前列腺癌的发生，AR有助于控制细胞增殖和分化之间的平衡[8-11]，因此通过雄激素剥夺或通过雄激素活性阻断雄激素信号是 PC 治疗的主要方法。在过去的十年中，新的激素药物已被批准用于去势敏感前列腺癌(CSPC)和/或 mCRPC，这要归功于其作用机制（阿比特龙阻止雄激素生物合成，恩扎卢胺、阿帕他胺和达洛鲁胺抑制AR向细胞核的易位)（图1）

图1：通过雄激素受体 (AR) 的雄激素依赖性信号传导。睾酮(T) 在睾丸和肾上腺中产生后，被5α-还原酶转化为它的活性代谢物二氢睾酮(DHT)。通常，雄激素与 AR 结合，解离伴侣蛋白，包括热休克蛋白家族（HSP27 和 HSP70）的成员。在同源二聚化后，配体结合的 AR 二聚体易位到细胞核，在那里它们与雄激素反应元件 (ARE) 结合，作为下游靶标的转录因子。AR 靶向药物在其通路改变点上作用：阿比特龙破坏雄激素生物合成，抑制 17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）[CYP17，一种在睾丸、前列腺和肾上腺组织中表达的酶；氟他胺和比卡鲁胺可逆地阻止睾酮与 AR 结合，使其无法易位到细胞核，恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛鲁胺，不可逆转地阻止睾酮与 AR 结合，使其无法易位到细胞核。 

事实上，即使疾病变成去势抗性，AR 仍然是一个重要的分子驱动因素[12-15]。随后，该疾病通过主要由 AR变异驱动的分子途径获得对ADT和AR靶向治疗的抵抗性。这可能包括 AR 基因突变、AR 剪接变异、AR 基因扩增；此外，AR 共调节因子的存在也可能产生对治疗[16,17]的抵抗。这些变异在肿瘤进展过程中会增加：在去势抵抗情况下，约10-15% 的患者有这种情况，而在接受二线或进一步治疗的晚期 CRPC患者中，比例高达40%[18]。

绝大多数 AR 通路改变的患者表现为 AR 基因扩增（或增加）[6]。拮抗剂抑制受体-配体相互作用的功效在很大程度上取决于受体、激动剂和拮抗剂的浓度。因此，在AR基因扩增的情况下，AR 拮抗剂（如 enzalutamide、apalutamide 和 darolutamide）可能无法有效拮抗AR蛋白。此外，由于 PC 能够合成雄激素，即使雄激素浓度低于去势水平，AR 信号仍然活跃。通过这些机制，AR 扩增和增强的AR信号导致对第二代抗雄激素[19,20]的抗性。

其他 AR 的改变，如 AR点突变，[16]，也可导致治疗耐药性。一些点突变已有相关描述：与临床最相关的是T878A(原先为F876L和T877A)和W742C，这会影响配体结合域，导致对氟他胺和比卡鲁胺的耐药性；相反，点突变 F877L 会导致对阿帕它胺和恩扎鲁胺的耐药性。其他经常发生的突变包括 V715M、V730M 和 H875Y[7,8,21]。

继发性 AR 改变，通常是在阿比特龙或恩扎卢胺治疗后发生，以 AR 剪接体变异(AR-Vs)为代表。AR-V7 是最常见变异，赋予结构性激活，从而增强转录、细胞增殖和 DNA 修复。因此，AR-Vs与治疗耐药性和不良预后相关[22-24]。但是，AR-Vs 的活性通常在 AR 扩增[4,25]情况下出现。

最后，AR 共调节因子的存在代表了另一种可能的治疗耐药性机制。一些共激活因子可能与 AR 相互作用并增强转录。其中，p160 类固醇受体共激活因子(SRC)家族成员、组蛋白乙酰转移酶 CBP/p300 和先驱因子叉头框蛋白A1(FOXA1)的活性已被描述与治疗耐药性和较差的预后相关[ 17, 26, 27]。

所有这些涉及 AR 通路的改变都可以通过液体活检进行研究。

磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）的改变以及其轴下游激酶 PI3K 和 AKT 的激活，在初期PC中很常见，并在 mCRPCs中富集[6,45]。PTEN 基因失活，主要是通过 10q23.31 上位点的缺失，是涉及该通路的最常见的分子变异，发生在约 40%的 CRPC患者中[6,7,45]。然而，[46]突变和复杂的基因组重排也可能发生，以及PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1、PIK3R3 和 AKT1的畸变[6]。这些改变往往导致该通路的激活，并负责细胞生长、细胞周期进程和细胞增殖 [47]。PTEN/PI3K/AKT 通路也通过负反馈回路[48,49]间接调控 AR 信号，这与 mCRPC 的治疗方法尤其相关。免疫组化(IHC)研究一致表明，PTEN 缺失是 mCRPC 的一个不良预后因素[50-53]。 

Ferraldeschi等人分析了 144 例多西紫杉醇后接受阿比特龙治疗的患者的 PTEN 状态。在本次回顾性研究中，PTEN 表达缺失不仅与较短的中位 OS相关（14 vs.21月；HR：1.75；95% CI，1.19-2.55；p=0.004），而且还与阿比特龙较短的中位持续时间相关（ 24 vs 28周; HR: 1.6; 95%CI, 1.12-2.28；p=0.009 ）。更重要的是，在近 90%的[52]病例中，匹配的 CSPC 和 CRPC 肿瘤活检中的 PTEN 状态是一致的，这说明 PTEN 的缺失是前列腺癌肿瘤发生的早期事件。同样，在 418 例前列腺癌组织样本中，约11%发现了 PI3K 和 AKT 的改变， 其中 26/418 例（6%）是致病性通路激活突变。这些突变与较短的 OS（2.8vs. 4.3年；HR：2.73；p<0.001）和阿比特龙/恩扎鲁胺持续时间相关（5.9 vs. 10.0 月; p<0.001 ) [54] 。

总之，这些数据强调了 PTEN 通路中的畸变作为 mCRPC 预后因素的相关性。然而，最近，这些改变被研究作为对新一代激素治疗和 AKT 抑制剂（如 ipatasertib 和 capivasertib）组合反应的生物标志物 [55,56]。

基因组不稳定性是许多不同癌症的共同特征。这种不稳定性源于细胞的高分裂率，这是基因组变异快速累积的原因[57]。因此，DNA 损伤修复(DDR)缺陷在促进肿瘤生长[58]中起着关键作用。大多数内源性或外源性诱变剂可导致 DNA 单链断裂(SSBs)，尽管双链断裂(DSBs) 对细胞来说更致命。因此，大多数DDR靶向治疗会针对与 DSBs相关的修复机制，从而增加复制压力，或者抑制促进 DNA 修复的细胞周期检查点。更具体地说，在高保真DDR 系统的缺陷（或抑制），如同源重组(HR)，增加了基因组的不稳定性，因为细胞将尝试依靠通常容易出错的修复补偿机制来生存[59]。

乳腺癌相关基因 2(BRCA2)是 HR 和 Fanconi 贫血复合物的关键成员，是前列腺癌中最常见的DDR突变基因。在转移情况下，胚系 BRCA2 ( gBRCA ) 突变的患病率为 3-6%，而体细胞突变和纯合子缺失占mCRPC病例[6,7,19,60]的 20%。另一方面，其他HR基因（BRCA1、 PALB2 和 RAD51）的变异约发生在 <1%的 mCRPC中 。

BRCA2 突变携带者有5年前列腺癌特异性生存率(CSS)约为50%，并从局限性 PC 快速发展到 mCRPC [61-64] 。同样，在PROREPAIR-B研究中，对 419 名 gDDR 缺陷 mCRPC 患者进行前瞻性随访，发现 gBRCA2 患者的 CSS 较短(17.4 个月 vs. 33.2 个月，p=0.027)[65]。基于最近10项研究包括 525个BRCA2突变携带者和8463个非携带者的荟萃分析证实，携带 BRCA2 改变与 CSS 和 OS 降低相关( HRs分别为 2.53 vs. 2.21，p<0.001)。结果还表明，BRCA2突变携带者在诊断[66]时具有较高的 Gleason 评分(GS)（>7）、 TNM 分期(>T3、N1、M1)。然而，这些突变作为对 mCRPC 标准治疗反应的生物标志物的预测 用仍存在争议[67-69]；毫无疑问，BRCA2 的改变可以预测 mCRPC]对 PARP 抑制剂的反应[70,71。

ATM(共济失调毛细血管扩张症，突变)是PI3家族丝氨酸-苏氨酸激酶的成员，具有DNA损伤传感器的功能[72]。其预后价值尚不清楚，但ATM丢失似乎不会影响mCRPC患者的预后[76]。

据报道，CDK12 参与调控几个HR 基因[77]的表达；CDK12 的体细胞缺陷与全基因组焦点串联重复(FTD)[78]相关。多项回顾性研究报道了有CK12 突变的mCRPC 生存率较差，其特征也是高Gleason评分（>8）和肿瘤免疫浸润，由 CD4+FOXP3细胞组成，是潜在的免疫抑制。FTD 表型也与这些肿瘤中新抗原负荷增加相关，所以将 CDK12 定位为 mCRPC[74]对新型免疫治疗应答的假定生物标志物之一。

错配修复(MMR)系统是一种复制后、高保真、单链修复机制，可以识别和逆转 DNA 碱基错配和插入/缺失循环，受损的 MMR 导致微卫星不稳定性，以及与一种化疗耐药但免疫治疗敏感的超突变表型性相关[80]。MMR 畸变的患病率在所选患者和人群中占3%~12%，但这有可能被低估了，因为MMR 系统的两个主要参与者 MSH2 和 MSH6 的改变，涉及到只有全基因组研究才能检测到的非编码区域。来自单一机构的124例mCRPC活检的队列研究表明，相比于MMR正常的肿瘤，MMR缺陷状态（dMMR）与较差的OS ( 3.8 vs 7.0年, 从促黄体激素释放激素开始；p=0.005)、T细胞浸润增加和 PD-L1 蛋白表达升高相关[ 83 ]。转录组分析还显示，具有 MMR 突变特征的癌症的特征可以推断免疫细胞、免疫检查点和 T 细胞相关转录本[83]的表达增加。

 RB1 是一种肿瘤抑制因子，在 mCRPC 中也起着相关作用。对 429 例与纵向临床预 后相关的 mCRPC 患者进行了全面的基因组、转录组学和组织学分析，发现 RB1 基因组改变是不良预后的有力预测因子，特别是当与肿瘤蛋白 p53(TP53)改变[85]相关的患者。

TP53 在细胞周期和基因组稳定性中发挥作用。它能够在 DNA 损伤时激活 DNA 修复蛋白，在 G1/S 调控点抑制细胞生长。在不可修复的损伤情况下，TP53 能够诱导细胞凋亡和细胞死亡[86]，并和PTEN一起作为 mCRPC[6]中最常见的改变之一。

在这里，我们介绍了前列腺癌中最常见的基因组通路畸变，这些异常影响患者预后。所有这些研究和数据都与理解基因组研究在转移性疾病情况下的重要性相关，以便于更好地评估患者的预后。由于其中一些生物标志物可以用作治疗靶点或生物标志物，对新药和mCRPC标准治疗作出反应，因此它们在靶向治疗和治疗反应预测方面也有新的潜在潜力（图2）。

图2。在前列腺癌研究中，组学驱动方法应用于组织和液体活检分析的临床意义。通过使用新技术（如基因组学、转录学、表观基因组学和蛋白质组学）分析临床样本（组织活检、血浆、尿液），可以识别预后和预测性生物标志物，并可指导针对癌细胞中改变的分子途径的药物的开发。这些进展将有助于改善患者和治疗选择，并指导个性化干预治疗前列腺癌。

参考文献：Conteduca, V., Mosca, A., Brighi, N., de Giorgi, U. & Rescigno, P. New Prognostic Biomarkers in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Cells 10, doi:10.3390/cells10010193 (2021).

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