该研究搜索了MSKCC临床数据库中在2013年10月至2018年7月期间进行体系及胚系基因检测且接受过铂类化疗的患者，以分析其DDR基因变异状态，来评估他们对于铂类化疗的疗效。

肿瘤测序采用MSK-IMPACT临床测序分析，这是一个基于杂交捕获的NGS测序平台。66%患者同意进行配对胚系测序分析。

患者经检测携带以下有害基因变异被认为是DDRmut，检测的基因总共包括13个：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MRE11、NBN、PALB2、RAD50、RAD51和RAD51C。未检出以上变异或只有意义未明的变异(OncoKB) 定义为DDR野生型(DDRwt)。

在2013年10月至2018年7月期间，共有109例mCRPC患者接受了铂基化疗。109例患者中64例为在开始基于铂类化疗之前未经PARP抑制剂和紫杉烷难治性患者。在该亚群中，有16/64例患者为DDRmut (25%) ，48/64例为DDRwt ( 75% ) ，该数据与大数据中确定的突变频率相一致。最常见的是BRCA2变异（总人群中占比为9%，DDRmut人群中占比37%）。见图1

图1：前列腺癌患者铂类治疗的描述。总共140名接受肿瘤基因组分析的前列腺癌患者接受了铂化疗。39例患者因上述原因被排除在下游分析之外。总共64 例转移性去势抵抗性前列腺癌在紫杉醇化疗后接受铂类化疗，且未经PARPi治疗。6例BRCA和2例ATM变异患者在PARPi治疗进展后接受铂化疗。（*）1例患者并发ATM和RAD51变异，另1例并发FANCA和CDK12变异。DDRmut，DNA损伤修复变异；DDRwt , DNA损伤修复野生型；MSI，微卫星不稳定性；MSK-IMPACT，Memorial Sloan-Kettering Integrated Molecular Profiling of Actionable Cancer Targets 。

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我们评估了在PARPi治疗后进展的DDRmut患者对铂类化疗的反应。8例患者既往PARPi治疗的中位时间为4.6个月(范围为1.0-13.1个月)。既往PARPi的最佳影像学反应为2/8为部分反应(PR)， 3/8为稳定疾病(SD)， 3/8为疾病进展，尽管所有患者最终都经历了进展。在8例PARPi治疗后接受铂基化疗的DDRmut患者中(BRCA2(n=5)、BRCA1(n=1)或ATM(n=2))，其中7例可进行PSA评估，3/7例患者放射学部分缓解或病情稳定，2/7例患者PSA50应答。7例PSA可评估的患者中有6例（86%）在铂治疗时PSA较基线下降，其中2例获得了PSA50反应（见图3A）。

图3A：PARPi（蓝色）和后续铂类化疗（橙色）的治疗时间，这不一定在 PARPi 治疗后立即发生。最佳放射学和前列腺特异性抗原 (PSA) 反应总结在表中。显示了 DNA 损伤修复基因的接合状态。7名可评估患者中有 3 名对铂类化疗达到 RECIST 1.1 稳定疾病 (SD) 或部分缓解 (PR)。

7例可评估的患者中有2例均有BRCA2突变，达到了SD，PSA分别下降了61%和79%（图3B）。4例ATM变异的患者中没有一例对铂类有反应，不管之前是否接受过PARPi治疗。

图3B：7例可评估患者中有6例在铂治疗后PSA下降，2例BRCA2变异的患者PSA较基线反应下降50%。

DDRmut患者对铂基化疗有更好的反应，这表明DDR状态作为患者选择的潜在生物标志物值得前瞻性验证。在PARPi治疗进展后，观察到BRCA变异的前列腺癌患者对铂类化疗有应答。在其他临床和基因因素的背景下，还需要进一步的研究来确定个体基因对铂敏感性的预测作用。

参考文献：Mota JM, Barnett E, Nauseef JT, Nguyen B, Stopsack KH, Wibmer A, Flynn JR, Heller G, Danila DC, Rathkopf D, Slovin S, Kantoff PW, Scher HI, Morris MJ, Schultz N, Solit DB, Abida W. Platinum-Based Chemotherapy in Metastatic Prostate Cancer With DNA Repair Gene Alterations. JCO Precis Oncol. 2020;4:355-366.

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