AR是转录因子核受体家族的成员，它的三个主要结构域与其他NRs结构域相似，由一个N端结构域 ( NTD , n端) 和一个DNA结合结构域 ( DBD , 中心) 组成，该结合结构域通过一个小的铰链区域连接到一个配体结合结构域 ( LBD , c端) （图1）。

图1：AR结构和功能：AR有三个主要的结构域：（1）一个N端结构域 ( NTD ) ,（2）一个DNA结合结构域 ( DBD ) ，通过一个小的铰链区域连接到（3）一个配体结合结构域 ( LBD ) 。1-8表示外显子。FxxLF、WxxLF和LxxLL基序与AR的同型二聚化和转录激活有关。TSS，转录起始位点（上图）。在全长 AR 同源二聚体中，DBD 和 LBD 位于二聚体的核心并被 NTD 包围。在 PyMol (v2.5.0)（下图）中使用来自冷冻电镜的信息生成的结构。

雄激素与LBD的结合激活AR，并导致其从细胞质重新定位到细胞核，在细胞核中AR作为二聚体与被称为雄激素反应元件 ( AREs ) 的共有DNA结合基序结合，从而控制靶基因的转录。转录是由两种不同的激活功能 ( AFs ) 介导的：其中一种，AF2，位于LBD，依赖于ARs配体的激活；而另一个AF1，位于NTD，即使在没有雄激素或LBD[4,24,27]的情况下，也具有结构性活性。与其他NRs相比，AR中的AF1较强，而AF2较弱。

众所周知，迄今发现的数百个AR结合基因的雄激素调控的幅度(倍数变化)和方向(诱导或抑制)存在很大差异。此外，表达的AR靶基因谱在雄激素反应组织之间以及细胞周期阶段、雄激素刺激持续时间和/或转移性前列腺癌 ( CaP ) 细胞中的共调节剂依赖性之间存在差异。此外，一般情况下，随着细胞周期的阶段、雄激素刺激的持续时间和/或CaP细胞中辅助调节因子的依赖性，AR靶基因的表达谱在雄激素反应组织之间有所不同。

观察结果支持特定的AR DNA结合基序区域、蛋白质相互作用组和（失）激活配体可以影响AR靶基因转录（图2）。那些AR作用调节剂对其转录情况的确切贡献仍未完全了解。此外，这些因素（改变）对CaP细胞AR依赖性行为的影响以及影响AR功能或对此类治疗的先天或获得性耐药性的疗法的成功尚未得到充分探索。

图2：AR的转录异质性。在CaP进展过程中发生的与配体（AR单体）、顺式调节元件、转录调节因子和体细胞改变（AR二聚体）的可变相互作用（左图）导致显著不同的AR顺反子，最终导致AR转录情况的可变性（右图）

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综上所述，以上总结的研究支持了临床CaP中AR转录情况的显著差异，但一些悬而未决的问题和局限性仍需要解决。例如，大多数将亚型与治疗反应和CaP结果联系的发现来自单一机构或一个数据库，主要在CaP进展的单一阶段，尚未在临床试验中验证或在临床前动物研究中进行实验测试；患者内CaP异质性可能在多大程度上影响CS-CaP和CRPC组织取样[55,56]，从而成为感兴趣的基因组标记的可靠解读，或者影响“分类基因”的所有点突变或扩增是否都具有相同的生物学后果；由于关注的是AR转录情况的调控，在这篇综述中，没有报道AR基因的这种改变。总的来说，研究结果表明有必要进行进一步检查，并且可能会产生非常需要的生物标志物，以根据AR的活性（默认一线治疗靶标）指导非器官限制性CaP的全身治疗决策。

参考文献：Chauhan, G.; Heemers, H.V. Somatic Alterations Impact AR Transcriptional Activity and Efficacy of AR-Targeting Therapies in Prostate Cancer. Cancers 2021, 13, 3947.

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