时间：2021-09-18
摘 要 NCCN肾癌指南为肾细胞癌(RCC)患者的诊断、分期和治疗提供了多学科的建议。本文聚焦于指南的最新更新，包括对复发或IV期肾细胞癌患者的某些系统治疗建议的更改。他们还讨论了指南中新增的一个章节，以识别和描述最常见的遗传RCC综合征，并为疑似或确诊患有其中一种综合征的患者提供基因检测、监测和或治疗方案的建议。 J Natl Compr Canc Netw 2020;18(9):1160-1170 Doi:10.6004/jnccn.2020.0043 NCCN 证据和共识类别 类别1：基于高级别的证据，NCCN一致认为干预是适当的。 类别2A：基于较低级别的证据，NCCN一致认为干预是适当的。 类别2B：基于较低级别的证据，NCCN认为干预是适当的。 类别3：基于任一级别的证据，NCCN对于干预是否适当存在重大分歧。 除非另有说明，否则所有建议均为2A类别。 临床试验：NCCN认为，任何癌症患者的最佳管理方法是进行临床试验。特别鼓励参与临床试验。 请注意 NCCN肿瘤学临床实践指南(NCCN指南®)是作者就目前公认的治疗方法的看法所表明的证据和共识。NCCN 指南见解突出显示了NCCN指南建议与以前版本中的重要变化。彩色标记显示了变化，讨论旨在通过总结小组讨论的突出部分（包括审查的文献），来进一步理解这些变化。 NCCN指南见解并不代表完整的NCCN指南；此外，国家综合癌症网络®(NCCN®)对NCCN指南和NCCN指南见解的内容、使用或应用不作任何形式的声明或保证，并对其应用或使用不承担任何责任。 NCCN指南的完整版和最新版可在NCCN.org网站上免费获得。 ©National Comprehensive Cancer Network,Inc.2021. 保留所有权利。未经NCCN明确书面许可，不得以任何形式复制NCCN指南和此处的插图。 概 述 据估计2020年美国肾癌和肾盂癌新增诊断病例为73,800例，将有14,800人死于该病。1约85%的肾肿瘤为肾细胞癌（RCC）,约70%的肾细胞癌为透明细胞组织（ccRCC）。2-4 大约3%的肾细胞癌是遗传性的，尽管一些遗传性肾细胞癌可能没有已知的家族史。已查明了可能增加RCC风险的多种家族性RCC综合征，以及其致病基因突变。5,6 RCC的组织学诊断通常在肾肿瘤手术切除或活检后确定。患者的肿瘤组织学、疾病分期以及风险分层在治疗选择中至关重要。对 SEER 数据库的分析表明，从 2007 年到 2016 年，RCC 发病率一直稳定，死亡率平均每年下降 0.9% 。7约75%的肾癌患者确诊后生存≥5年。根据诊断分期的不同，预后差异很大。初诊为局限于原发灶的临床局限性RCC患者有较高的5年生存率(92.5%)，主要是外科手术干预的结果，而初诊为远处转移的肾癌患者，其只有12%的患者可存活5年。7 无论肿瘤组织学如何，非转移性原发性RCC患者的治疗通常包括手术(即肾切除术)。复发或IV期肾癌患者的系统治疗选择包括激酶抑制剂、mTOR抑制剂和抗VEGF的单克隆抗体、PD-1或PD-L1。推荐的系统性治疗方案因患者的风险状况和肿瘤组织学而不同。 本文聚焦于最近对复发或IV期透明细胞RCC或非透明细胞组织RCC的系统性治疗建议的变化。联合阿昔替尼/帕博利珠单抗用药被新增到NCCN肾癌临床实践指南(NCCN指南)2019年第4版，用于在二线或更高级别治疗复发或
IV 期 ccRCC（见上表KID-C第1/2页），而根据 NCCN 治疗复发性或 IV 期非透明细胞 RCC
的优先类别（nccRCC;见KID-C第2/2页），仑伐替尼/依维莫司组合在2021.1版中重新分级。本文还讨论了新增的关于7种最常见的遗传性肾细胞癌综合征的相关信息，以及对疑似或确诊患有其中一种综合征的患者进行遗传风险评估、基因检测、监测及治疗建议（分别参见HRCC-1、HRCC-2、GENE-1、HRCC-B第1/2页、HRCC-C第1/2页、HRCC-D）。 见泌言第9期 NCCN优先类别 从2019年第1版开始，专家组为肾癌NCCN指南中囊括的所有系统性治疗方案分配了一类优先级。这3个NCCN优先类别如下所示： ●首选：基于显著的疗效、安全性和证据的干预措施;并且适当的时候，负担得起； ●其他建议:其他可能不那么有效、毒性更大或基于不成熟数据的干预措施;或者对于类似的结果来说，明显不太负担得起。 ●用于某些情况的方案:可用于选定患者群体的其他干预措施(定义为建议) 优先类别强化了推荐方案的区隔度和特异性，并补充了NCCN证据和共识类别提供的信息（如：类别1、2A、2B、3）。 复发或IV期疾病的系统治疗原则 组织学为非透明细胞癌的系统治疗g 组织学为透明细胞癌的后续治疗 a.见指导治疗的风险模型(IMDC标准或MSKCC预后模型)(KID-D)。 b.见《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》。 c.Rini
Bl,Dorff TB,Elson P,et al.Active surveillance in metastatic renal-cell
carcinoma:a prospective,phase 2 trial.Lancet Oncol2016;17:1317-1324. d.用于一般状况很好且脏器功能正常的患者。 e.用于指导替西罗莫司治疗的全球ARCC试验中使用的低风险模型包括以下6个生存期短的预测因子中的至少3个:从诊断肾癌开始到系统治疗的时间＜1年、Karnofsky功能状态评分60-70分、血红蛋白＜正常值下限(LLN)，校正钙值＞10mg
/dL、 LDH＞正常值(ULN)的1.5倍、多器官转移。 Hudes
G,Garducci M，Tomczak P,et.Temsirolimus interferon alfa,or both for
advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med 2007;356:2271-2281. f. FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。 联合阿昔替尼/帕博利珠单抗用于ccRCC的二线或更高级别的设定 2019年4月，FDA批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期RCC患者的一线治疗。8,9来自KEYNOTE-426试验(包括861例患者)的数据支持了该联合疗法对该适应症的批准。10 在中期2019年第4版指南更新中，专家组新增阿昔替尼/帕博利珠单抗作为国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)风险组中有利和差/中等风险组患者的首选一线治疗方案。对于同样的更新，专家组还讨论了阿昔替尼/帕博利珠单抗是否可能在临床实践中作为复发或IV期ccRCC患者的适应症外的二线治疗选择。尽管专家组承认没有已发表的数据支持阿昔替尼/帕博利珠单抗用于二线治疗，但他们认为临床医生可能会考虑将联合治疗作为一线舒尼替尼治疗后疾病进展的晚期
ccRCC 患者的治疗选择。 因此，他们一致同意将阿昔替尼/帕博利珠单抗作为复发或IV期ccRCC的二线或更高级别治疗的“其他推荐”选择(见KID-C第1/2页)。专家组将联合治疗列为2A类，因为没有公布的数据支持这一建议，但值得注意的是，如果阿昔替尼/帕博利珠单抗用于二线或更高级别的数据可用，他们将需要重新评估该评级。 复发或IV期疾病的系统治疗原则 组织学为非透明细胞癌的系统治疗g b.见《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》。 e.用于指导替西罗莫司治疗的全球ARCC试验中使用的不良风险模型包括以下
6 种短期生存预测中至少 3
种:从诊断开始到系统治疗的时间＜1年、Karnofsky功能状态评分60-70分、血红蛋白＜正常值下限(LLN)，校正钙值＞10mg
/dL、LDH＞正常值(ULN)的1.5倍、多器官转移。 Hudes
G,Garducci M，Tomczak P,et.Temsirolimus interferon alfa,or both for
advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med 2007;356:2271-2281. f .FDA批准的生物仿制药是贝伐单抗合适的替代品。 g
.对于集合管癌和肾髓质癌亚型的患者，细胞毒性化疗(卡铂+吉西他滨，卡铂+紫杉醇，或顺铂+吉西他滨)和其他目前用于尿路上皮癌的基于铂类的化疗方案已观察到部分反应。吉西他滨+阿霉素也可在肾髓癌中产生反应(Roubaud
G，et al.Oncology 2011;80:214-218:Shah AY,et al.BJU Int
2017;120:782-792)。口服靶向治疗在肾髓样癌患者中一般不会产生疗效。除临床试验外，基于铂类的化疗方案应该是肾髓样癌患者的首选治疗方案。 联合仑伐替尼+依维莫司用于复发或IV期非透明细胞RCC（nccRCC） 2016年5月，FDA批准多靶点激酶抑制剂仑伐替尼与mTOR抑制剂依维莫司联合用于治疗先前接受过抗血管生成治疗后的晚期RCC 。11,12一项随机II期试验的数据13部分支持了仑伐替尼/依维莫司联合疗法对该适应症的批准。该试验招募了晚期或转移性ccRCC患者，这些患者在接受VEGF靶向治疗后疾病进展。基于这些数据，在2016.3版本中，专家组增加了乐伐替尼/依维莫司作为2A类推荐，用于治疗二线或更高级别的复发或IV期
ccRCC。 对于复发或IV期非透明细胞RCC患者，靶向治疗的益处通常不太明显。14尽管专家组推荐这些患者参加临床试验作为首选方案，但他们已确定，即使缺乏临床试验数据，推荐给ccRCC患者的某些系统性治疗方案可能对那些nccRCC患者也有一定疗效。尽管上述仑伐替尼/依维莫司试验13只纳入了ccRCC患者，但专家组讨论了联合治疗是否也适用于nccRCC患者。在2017.1版中，他们增加了仑伐替尼/依维莫司作为复发或IV期nccRCC患者的2A类推荐。在2019.1版中，当优先类别新增到肾癌NCCN指南时，专家组将仑伐替尼/依维莫司归类为复发或IV期nccRCC患者“用于某些情况的方案”的系统性治疗方案；它的2A类建议没有改变。 当考虑2021.1版指南的动态更新时，专家组回顾了一项正在进行的单臂II期试验(即ClinicalTrials.gov标识：NCT02915783)的最新会议摘要数据15,该试验纳入了31例既往未接受过化疗的不可切除的晚期或转移性nccRCC患者。试验中所有患者均接受仑伐替尼/依维莫司联合疗法。研究人员报告的客观缓解率(ORR)为25.8%(95%CI,11.9%-44.6%)；试验中有8例患者获得部分缓解(PR;乳头状，n=3;嫌色细胞,n=4;未分类,n=1)，没有一个患者有完全应答(CR)。在数据报告时，未达到响应的中位数持续时间。共有18例(58.1%)患者病情稳定(SD)，临床获益率(CR+PR+持续性SD[持续时间≥23周])为61.3%(95%CI，42.2%-78.2%)。中位无进展生存期为9.23个月(95%CI,5.49-不可估计[NE])，中位总生存期为15.64个月(95%CI,9.23-NE)。 尽管专家组承认这些数据尚未发表，而且登记的患者数量较少，但他们普遍认为仑伐替尼/依维莫司治疗可改善所有nccRCC类型的患者预后。因此，绝大多数人同意将仑伐替尼/依维莫司重新归类为nccRCC患者“其他推荐”系统性治疗方案;证据和共识类别的评级仍为2A(见KID-C第2/2页)。 说明：本次翻译如有错误，请至公众号平台留言，敬请批评指正，届时我们将于下期进行更正声明。 参考文献：J Natl Compr Canc Netw 2020;18(9):1160–1170 doi: 10.6004/jnccn.2020.0043 《肾癌, 2021第1版 NCCN指南动态更新》剩余章节 见泌言第9期，敬请期待
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