前言

高危人乳头状瘤病毒（hrHPV）DNA检测比细胞学筛查更敏感，对宫颈癌的保护作用更大。25-30岁女性感染HPV是常见且短暂的，因此，在这个年龄段的hrHPV筛查存在假阳性高筛查结果，导致更多的阴道镜检查和不必要的治疗与潜在的伤害。对于25-30岁女性的首选筛查方法仍存在争议。在本研究比较两种筛查方法与25-30岁年龄组宫颈上皮内病变检出率的关系。

方法

回顾性分析以下两个阶段的25-30岁女性宫颈癌筛查的宫颈细胞学、hrHPV检测、阴道镜转诊和组织学结果。对16、18和其他12型(31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)的hrHPV类型检测与传统的PAP液基细胞学（LBC）检测进行比较。

（1）2017年3月1日至2018年3月1日初始LBC筛查；

（2）2018年4月1日至2019年4月1日初始hrHPV DNA筛查。

图1. 基于hrHPV检测的筛选算法。

结果

1.筛查结果

42244名25-30岁的女性接受了宫颈癌筛查，其中，20997人接受了LBC筛查，21247人接受了hrHPV筛查。与初始LBC筛查相比，hrHPV检查导致了更高的阴道镜转诊率：分别为9.8%和7.8%。基于hrHPV筛查的CIN 3+病变检出率显著提高（图2A 2B）。由于存在16型和/或18型HPV（1027/2089,49.2%）或其他细胞学异常的hrHPV（1062/2089,50.8%），2089名（9.8%）妇女再次进行阴道镜检查（图2B）。

图2. 筛选结果：(a)LBC筛选和(b)hrHPV筛选；LBC-液体细胞学，CIN-宫颈上皮内瘤变占LBC筛查人群的百分比；cin-宫颈上皮内瘤变：AIS-原位腺癌占hrHPV筛查人群的百分比。

2.初始hrHPV筛查与初始LBC筛查对比

如表1，非16/18 hrHPV（其他hrHPV）感染最为普遍（3249/3832；84.8%）。初始hrHPV筛查结果阳性的妇女明显多于在LBC筛查中的妇女。HPV阳性女性中HPV16检出率为22.8%（873/3832）,HPV18检出率为4.9%（190/3832），非16/18型HPV（其他hrHPV）感染最多（3249/3832；84.8%）。42.6%(1634/3832)的hrHPV阳性的女性出现≥ASCUS异常细胞学结果。尽管阴道镜转诊率在初次hrHPV筛查期间明显较高，但初始hrHPV筛查可显著提高CIN3+病变的检出率（1.9% vs 1.3%）。

表1. 初始高危人乳头瘤病毒（hrHPV）检测和初始液基细胞学（LBC）检测的筛查结果CI，置信区间；CIN，宫颈上皮内瘤变；CIN+伴有较高级别的异型增生，包括原位腺癌；LBC，液基细胞学；NR，不相关。a包括混合型HPV感染。b非16/18型hrHPV。c细胞学异常=≥ASCUS（意义不明的非典型鳞状细胞）。

3.hrHPV初筛组感染人乳头瘤病毒(HPV)基因型的

hrHPV及细胞学结果

在接受HSIL（高级别细胞学检查）的女性中，HPV 16感染明显高于仅其他hrHPV的女性。感染HPV16/18的女性比感染其他hrHPV的女性更可能发生细胞学异常，同时，接受高级细胞学检查的可能性是前者的3.5倍。

表2. hrHPV初筛组感染人乳头瘤病毒(HPV)基因型的hrHPV及细胞学结果。

4.初始hrHPV筛查的基因型与相关的细胞学结果

如表3，HPV16和18型患者中有36.3%的CIN 3+病变，而非16/18型患者中有7.6%的CIN 3+病变（OR 2.7；95%CI 2.1-3.4；P<0.0001)。与细胞学阴性的HPV16和/或18感染相比，细胞学异常的HPV16和/或18感染的CIN 3+风险显著增加(36.3%vs 9.2%；OR 3.9；95%CI 2.5-6.2；P<0.001)。同样，HPV16/18与其他HR HPV合并感染组中，细胞学异常CIN 3+的发生率显著高于细胞学正常CIN 3+的发生率。

表3. 感染人乳头瘤病毒（HPV）基因型和初始hrHPV筛查组的细胞学结果。

5.HPV型别与组织学结果

如表4，52/456例（11.4%）妇女中发现Cin3+，其中大多数是由于HPV16单独感染（25/245；10.2%）或与其他hrHPV合并感染（21/136；15.4%）所致。两名细胞学阴性的妇女被发现有原位腺癌（表 4；图 2B)。

表4. 初始hrHPV筛查组中HPV 16/18阳性、细胞学阴性女性的阴道镜的组织学结果。

6.复检中hrHPV和CIN的检出率

约1743名在初筛中有其他hrHPV结果且细胞学正常的女性被要求在12个月内复检hrHPV和细胞学测试。其中1194例（68.5%）在研究期间接受了回顾性hrHPV筛查，464名妇女（38.9%）感染清除，3年后转诊为hrHPV常规筛查。另外730名妇女（61.1%）持续感染hrHPV并转诊阴道镜检查（图3）。

图3. 复检中hrHPV和CIN的检出率

讨论

在25-30岁有争议的年龄组中，用hrHPV进行宫颈癌筛查的几率增加与LBC筛查相比，宫颈上皮内病变的检出率。此外，hrHPV筛查比LBC筛查显示CIN 3+检出率高43%。基于HPV的筛查比单纯的宫颈细胞学检查更具特异性，与细胞学检查相比，对侵袭性宫颈癌的保护作用提高了60%-70%。在原发性LBC组和原发性hrHPV组中，阴道镜检查一个CIN3+病变的次数相似。另外，根据hrHPV筛查算法，在294例HPV16/18阳性而细胞学阴性的妇女中，29例（9.1%）被诊断为CIN3+病变。其中2例被发现为原位腺癌(AIS)，反映了细胞学筛查在诊断腺体病变方面的局限性。回顾性检查进一步显示，1194例CIN3+患者中有51例（4.2%）为非16/18 hrHPV阳性，先前细胞学阴性。因此，仅以LBC的定期筛查将会遗漏这些年轻年龄组的癌前病变。这些结果强调了初始hrHPV筛查比LBC筛查更具价值。

结论

在25-30岁的女性中，与细胞学筛查相比，进行hrHPV初始筛查的CIN 3+检出率更高，应考虑在该年龄组进行初筛。

参考文献：

Ohad Feldstein, Hadar Gali-Zamir, Eduardo Schejter,et al. High-risk HPV testing vs liquid-based cytology for cervical cancer screening among 25- to 30-year-old women: A historical cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2022;00:1-8.