收集来自美国四个主要学术医学中心并有膀胱扩大术史的膀胱癌患者的肿瘤组织，诊断为尿道上皮癌的病例排除在研究之外。从肿瘤组织中提取基因组DNA进行测序，测序分析针对529个癌症相关基因的编码区，包括从47个基因中选择的内含子和TERT启动子，总测序量为2.8 Mb。还包括2000个独特的序列，包括常见的单核苷酸多态性序列，以促进全基因组拷贝数分析。在结果部分中只报告了分类为致病性或可能致病性的变异。

确诊时年龄27～87岁，平均诊断年龄47岁。术后发病的潜伏期长，该种延迟表现是这些肿瘤的典型表现，一项对16例此类病例的回顾显示，中位潜伏期为20年（PMID: 31957550）。

具有代表性的组织学图像（图1）显示，10例中有9例的形态和分子特征为腺癌，1例（病例5）缺乏腺癌的形态学特征而是大细胞未分化形态。

10个病例的形态学和分子学研究总结（图2），在该队列中的10例患者中，至少有9例获得了部分治疗和随访信息。3例（病例2、3、4）行膀胱切除术及辅助化疗，4例（病例1、6、8、9）行膀胱切除术，无已知辅助化疗，2例（病例6、11）经尿道肿瘤切除术后行化疗。据我们所知，没有一个患者接受过靶向治疗。

根据大多数病例的晚期，如预期的那样，临床结果通常较差。3例患者（病例3、5和10）在手术后1-19个月内死于疾病，另外2例患者（病例1和9）分别于手术后7个月和4个月内出院。2例患者（病例2和病例4）分别在术后12个月和37个月时存活。3例患者（病例7、8、9）失访。

10例病例中有9例表现出支持腺癌诊断的形态学和分子特征。相反，病例5最初被诊断为大细胞未分化癌，其分子图谱强烈支持尿路上皮细胞来源，而不是胃肠道来源。TERT启动子突变是尿路上皮癌中最常见的改变之一，但在胃腺癌中非常罕见。根据癌症基因组学数据库的数据，STAG2、KMT2C和KMT2D突变在尿路上皮癌中也比胃腺癌中更常见。值得注意的是，这是该队列中唯一一个既往有尿路上皮原位癌病史的患者，这表明浸润性大细胞未分化癌代表了先前诊断的尿路上皮癌的进展，而不是成形术来源的肿瘤。

10例中有9例腺癌出现典型的驱动突变谱，包括KRAS改变（6例）、APC改变（1例）和SMAD4改变（1例）。在腺癌队列中发现的其他常见改变包括TP53突变（7例）和MYC扩增（3例）。值得注意的是，结肠移植患者中的一个肿瘤显示了典型的罕见但侵袭性的结直肠腺癌亚型的分子特征，具有EML4::ALK融合、MSH3移码突变和超突变表型。绝大多数病例显示出与胃肠道腺癌一致的突变谱。

在本研究中描述的10种肿瘤中，有7种显示出潜在的靶向性分子改变，包括ATM截断突变（2例）、BRCA1失活突变（2例）、EGFR扩增（1例）、ERBB2扩增（1例）和EML4：：ALK融合（1例）。

发生在膀胱扩大成形术之后的膀胱癌是典型的侵袭性肿瘤，其临床结果很差，队列中所有6例接受膀胱切除术的患者也显示了淋巴结转移。在这里DNA测序分析的10个肿瘤中的7个中确定了潜在的可靶向的分子改变，其中4个肿瘤显示了BRCA1或ATM的突变，这些改变破坏了DNA修复机制，并可能导致对poly（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的易感性。拷贝数分析显示，2种肿瘤中受体酪氨酸激酶扩增（一种EGFR扩增，另一种ERBB2扩增），这些受体扩增的肿瘤可能受益于靶向抑制剂治疗。最后，1个肿瘤显示了EML4：：ALK融合，最近的一项研究显示这样的病例中，可能受益ALK抑制剂。

除了识别潜在的治疗靶点外，靶向测序还可能有助于对具有非特异性形态学特征的高级别的病例建立更明确的诊断。

移植的胃肠道组织暴露在一个独特的环境中，这可能通过不同于那些发生在天然组织位置的分子途径促进肿瘤的起始。然而，本研究中的腺癌似乎显示了与原发性胃肠道腺癌相似的突变谱。

本研究是迄今为止对膀胱扩大成形术后膀胱腺癌的最全面的分子特征分析。尽管扩大的组织环境独特，但由此产生的肿瘤表现出与原发性胃肠道腺癌驱动突变谱相似。重要的是，在大多数病例中都发现了可能适合靶向治疗的分子突变。