时间：2023-02-16
2022年1月，Alessandra Mangolini等发表了一篇研究报道，通过NGS方法对48例前列腺癌（PCa）患者的肿瘤组织样本进行基因组DNA（gDNA）突变分析，结果显示，KMT2D（26.45%）、FOXA1（16.13%）、ATM（15.81%）、ZFHX3（9.35%）、TP53（8.06%）和APC（5.48%）基因突变居多；此外，还有FOXA1、ATM、ZFHX3、SPOP及MED12等基因存在突变情况，ATM的截断突变、SPOP和FOXA1热点区域突变以及TP53突变与不良预后相关；值得一提的是，研究还发现了与遗传性癌症易感综合征相关的胚系突变。
2010-2015年期间，纳入48例根治性前列腺切除术患者的石蜡包埋肿瘤标本进行NGS测序。 研究方法流程图如下：
基因突变
与前列腺癌相关的16个基因的外显子序列中频繁检测到312个突变（5个小缺失、1个重复和306个SNVs），（如表1）。306个SNV中，有3个为终止密码子，其余303个为错义突变。
表1 前列腺癌相关基因
基因突变频率
图1
48例PCa患者组织样本中与前列腺癌相关的基因突变频率。KMT2D（26.45）、FOXA1（16.13）、ATM（15.81）、ZFHX3（9.35）、TP53（8.06）、APC（5.48）、MED12（3.23）、OR5L1（3.23）、SPOP（2.58）、AR（2.26）、COL5A1（1.94）、CHD1（1.94）、CDK12（1.61）、RB1（0.97）、PTEN（0.65）、PIK3CA（0.32）。
复发性突变
受试者中检测到复发性突变基因（图2）。
图2前列腺癌患者中发现的复发性突变。注：绿色为良性突变位点，红色为致病突变位点，橙色为意义不明突变位点
热点突变 热点突变在不同的基因中均有发现（图3）。 91%的MED12变异位于亮氨酸-丝氨酸的富集区。ZFHX3基因的热点突变集中在第5、6锌指结构域之间，约24%的变异位于（氨基酸789-824）密码子。 SPOP的热点突变中约87%接近MATH域。有趣的是，MATH域的7个突变都是致病性突变。 62%的FOXA1突变聚集在转录因子结构域的一个短蛋白片段（AA217-261）。除S217F和Y243F替代被认为意义不明，所有突变均被归类为致病性突变。 66%AR突变位于配体结合域（LBD）是致病性变异。 最后，12%的ATM变异在FRAP-ATM-TRRAP（FAT）域。
图3 MED12、ZFHX3、SPOP、FOXA1、AR和ATM基因中的热点突变区域
基因突变与预后关联性
预后良好和不良组间的突变基因比例存在差异，如图4所示。
预后良好
图4A. 预后良好患者中KMT2D突变更为常见，APC、COL5A1、ZFHX3和CDK12的突变率在两组中相当。
预后不良
图4B. 预后不良患者中，主要存在FOXA1、SPOP、ATM、TP53突变，MED12、AR、CHD1、OR5L1和KTM2D的突变频率较低。此外，ATM中的截断变异R805X、L2692X以及R3008H替代变异均为与不良预后相关。
胚系突变与家族遗传性癌症
约20%患者存在胚系基因突变，包括ATM、KMT2D、TP53和CDK12基因。ATM基因中的R3008H和R805X胚系变异以及CDK12基因中的P1275L替代突变与癌症遗传性密切相关。携带ATM R805X截断突变的病例则具有突出的癌症遗传性（图5）。
图5 ATM R805X胚系突变病例的家族图谱。
综上所述，ATM和TP53突变可作为前列腺癌预后不良的生物标志物。此外，基因突变可改变参与前列腺癌疾病进展相关的信号通路（包括FOXA1-、SPOP-和ATM-调节信号通路），有助于发现转移性前列腺癌治疗的新靶点。
参考文献： Alessandra
Mangolini,, Christian Rocca, Cristian Bassi, et al. Detection of
disease-causing mutations in prostate cancer by NGS sequencing. Cell
Biology International. 2022 January 27; DOI: 10.1002/cbin.11803
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