美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Piro Lito等人在Cell上发表一篇观点文章，回顾了KRAS(G12C)选择性抑制剂瞩目的发展历程，探讨了它们的作用机制和临床前研究中的细胞效应，以及在改善临床患者预后方面取得的进展，并讨论了这些进展如何重塑了KRAS癌蛋白生物学基本特征。

G12Ci选择性靶向KRAS（G12C），同时能保留野生型或其他突变型KRAS，是该领域革命性成果。当KRAS（G12C）与GDP结合处于非活性状态时，G12Ci与突变半胱氨酸残基共价结合并占据Switch II 口袋结构域（SIIP），（图1A）。基于此结构进行优化后的ARS化合物（如ARS853、1_AM和ARS1620），具有不同的化学结构（图1B），相似之处在于都有一个与G12C结合的丙烯酰胺弹头，其中，sotorasib和MRTX849已在KRAS（G12C）突变肿瘤患者中显示出临床活性。

图1. A G12Ci共价结合Switch II口袋结构域；B KRAS（G12C）抑制剂ARS化合物的化学结构。 

图2 KRAS（G12C）抑制剂作用过程

图3 RTK调节G12Ci治疗抗性的方式

1.通过刺激SOS1/2介导的核苷酸交换，RTK活化后将KRAS（G12C）转变为对药物不敏感的GTP结合构象。

2.RTK也可以不依赖G12C的方式绕过抑制，即通过激活野生型RAS、PI3K/AKT/mTOR或其他途径。当G12Ci与PI3K或 mTOR抑制剂组合时存在抗增殖协同作用，说明PI3K/mTOR可能参与耐药的调节过程。

总之，非活性状态选择性KRAS（G12C）抑制剂的持续作用可以通过阻断新KRAS的产生、增强其降解或防止其转化为活性/药物不敏感状态来阻止治疗耐药性。

1）KRAS(G12C)的二次突变，阻碍药物结合或增强活性/药物不敏感构象的倾向；

2）增强KRAS上调，如KRAS扩增或其降解减少；

3）通过GEF（如SOS1/2）或其他上游中间体（如RTK或SHP2）激活核苷酸交换。

在靶点保持抑制时介导耐药性的事件可能包括：

1）通过RAF、MEK或ERK中的功能获得性事件以及RB1或细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的功能缺失性事件激活下游信号；

2）通过NF1或PTEN的缺失或激活其他RAS家族GTPase的突变以激活平行信号通路。

（1）优化单一药物疗法。对KRAS(G12C)非活性状态具有高度亲和力的抑制剂，可以延迟药物适应性，使抑制更有效和持久。优化给药剂型或给药方案提高药物的反应率或程度。另外，间歇性给药原则上也有一定优势，但是需要综合评估其收益与不良反应。

（2）合理联合用药。因G12Ci疗效广泛非常适合联合治疗，新兴疗法包括共同靶向上游、下游或平行信号通路及细胞周期或免疫检查点的药物联合。