时间：2023-02-16
部分转移性肾细胞癌（mRCC）患者的肿瘤疾病进展缓慢，并且可长时间保持无症状。对于这部分患者，推迟全身治疗可以对生活质量产生积极影响，而且不会影响后续治疗的效果和长期生存结果。但是对于哪些患者可获益于主动监测 (AS)尚未达成共识。
2021年12月，European Urology杂志报道了一项前瞻性收集的标本的探索性分析，该标本是唯一一项评价AS在mRCC中的现代临床试验中预先指定的。 研究内容 这项单臂II期临床研究对在预先指定的前瞻性收集的37例患者进行AS并探索性分析评估了AS在mRCC中的作用。采用对数秩检验和多变量Cox比例危险模型进行分析。对来自患者的肿瘤进行了全外显子组测序(WES)和RNA测序，以确定潜在的TAS生物标志物。 纳入标准：未接受系统治疗的初治mRCC患者（12个月内被诊断为转移性疾病）。 主要终点：主动监测的时间（TAS），监测从入组到开始系统治疗的时间。中位 TAS为14.9个月。 探索性分析终点：预先指定的基因组分析。
研究结果 01 受试患者的肿瘤样本WES结果 在整个研究队列中进行WES，并对可配对的34个肿瘤样本（来自29例患者）进行了分析。 结果显示，VHL突变是最常见基因突变
(72%，21/29)，其次是PBRM1突变(45%, 13/29)、SETD2突变 (34%, 10/29) 和 BAP1突变 (17%,
5/29)。5例患者 (17%)携带TP53 突变，3例患者 (10%)携带SMARCA4突变。（图1 A) 图1参与主动监测（AS）临床试验的患者的体细胞突变及其与AS治疗时间的相关性。A：患者体细胞基因突变图；
02 TP53突变和SMARCA4突变与TAS相关性 总体上，TP53和SMARCA4突变主要集中在TAS较短的mRCC患者（图1 B），24%患者(7/29) 携带TP53或SMARCA4突变。 与TP53野生型相比，TP53突变与TAS较短相关（7.5个月 vs 13.2 个月；p=0.023；图1 C)。 与SMARCA4突变野生型相比，SMARCA4 突变患者TAS也较短（9.1个月 vs 12.1个月；图1 D)。 与突变基因对应的野生型患者相比，TP53 或 SMARCA4突变患者的TAS 较短（7.5个月 vs 14.2 个月；P=0.004；图1 E)。TP53突变和SMARCA4突变与患者AS时间短正相关。 图1参与主动监测（AS）临床试验的患者的体细胞突变及其与AS治疗时间的相关性。 B:TP53突变和SMARCA4突变患者AS时间图； C:TP53突变体与TP53野生型AS时间图； D：SMARCA4突变患者与SMARCA4野生型AS时间图； E:TP53或SMARCA4突变患者与TP53和SMARCA4野生型AS时间图。
03 多变量回归分析结果 多变量Cox分析显示，TP53联合SMARCA4突变独立于其他临床变量，是TAS的独立预测因素（表1）。 另外，TP53或SMARCA4突变肿瘤患者可能有更多器官受到影响，并被归类为具有不利的临床状态。 表1多变量Cox回归分析 04 TP53突变和SMARCA4 突变患者预后差的可能机制 既往有研究显示，TP53突变RCC患者的预后较差，但是关于SMARCA4
突变患者的预后数据较少。SMARCA4是一种肿瘤抑制基因，可发生体细胞与胚系突变，已在 RCC中检测到SMARCA4突变。SMARCA4
编码催化SWI/SNF 复合物 (BRG1) 的 ATPase 亚基，包括PBAF
复合物，它包括BAF180（由PBRM1基因编码）。研究显示，具有横纹肌样分化RCC可见BRG1丢失，而横纹肌样分化与预后不良有关。 值得注意的是，有研究表明TP53基因 (p53) 和 SMARCA4基因 (BRG1)编码的蛋白可相互作用。而且，BRG1是p53转录活性所必需，还有学者认为p53抑癌功能与这种相互作用有关。
05 BAP1 和PBRM1突变与TAS无相关性
研究已证明，BAP1 突变与侵袭性疾病相关，而 PBRM1 突变多与惰性疾病相关。此外，基因工程小鼠实验也证实，BAP1和PBRM1是肿瘤分级和侵袭的驱动因素。但是，该研究发现，BAP1 和PBRM1突变与TAS无相关性。
结 语
综上所述，TP53或SMARCA4肿瘤抑制基因突变的患者TAS较短，SMARCA4突变或TP53突变RCC患者的肿瘤侵袭性更强，携带该两种突变的转移性肾细胞癌（mRCC）患者不适合进行AS治疗，若得到前瞻性研究的证实，该研究结果可用于指导临床实践。
参考文献： O.
Reig Torras, A. Mishra, A. Christie et al., Molecular Genetic
Determinants of Shorter Time on Active Surveillance in a Prospective
Phase 2 Clinical Trial in MeAStatic Renal Cell Carcinoma, Eur Urol
(2021), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.12.003
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