这项随机开放性多中心Ⅱ期试验招募了18周岁以上的BRAF突变型分化型甲状腺癌患者53名，纳入标准：根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1进行评估，在登记前13个月内有分化型疾病进展的甲状腺癌患者纳入本次研究。患者被随机分为2组，分别是单独使用达拉非尼组和联合使用达拉非尼+曲美替尼组。分组后的患者分别接受不同药物治疗，直至RECIST 1.1评估标准结果为疾病进展、出现无法忍受的不良事件、自愿停药或死亡。

研究的主要终点为RECIST 1.1评估标准的客观缓解率，即在药物治疗的前6个周期内有完全缓解、部分缓解或轻微缓解的患者比例；次要终点包括：客观反应持续时间、无进展生存期、总生存期、耐受性和安全性、肿瘤突变筛选。从药物治疗开始日期到事件发生日期（死亡或疾病进展）或最后一次随访日期，统计分析与生存相关结果。依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)4.0版对不良事件进行分级。另外，研究人员还对具有疾病进展的患者进行了肿瘤组织的基因突变检测。

1）、客观缓解率：在治疗的前6个周期，达拉非尼单药治疗的客观缓解率为42%，达拉非尼+曲美替尼联合治疗的客观缓解率为48%（见图1），注：客观缓解率包括客观缓解率包括轻微、部分和完全缓解。

图1. 达拉非尼组与达拉非尼+曲美替尼组患者的肿瘤反应率，来源：Thyriod

2）、客观反应持续时间：达拉非尼组中位持续反应时间为18.3个月，达拉非尼+曲美替尼组中位持续反应时间为17.0个月。中位随访23.1个月时，参与研究的对象中有36例患者出现疾病进展或死亡（17例达拉非尼，19例达拉非尼+曲美替尼）。

3）、无进展生存期（PFS)：达拉非尼组的中位PFS为10.7个月，而达拉非尼+曲美替尼组的中位PFS为15.1个月(见图2)。直至数据收集截止时，27例患者死亡，其中使用达拉非尼组14例，使用达拉非尼+曲美替尼组13例。

图2. 达拉非尼组和达拉非尼+曲美替尼组的无进展生存期比较，来源：Thyriod

4）、总生存期(OS):达拉非尼组的中位OS为37.9个月，达拉非尼+曲美替尼组中位OS为47.5个月(见图3)。

图3. 达拉非尼组和达拉非尼+曲美替尼组的总生存期比较，来源：Thyriod

5）、治疗相关不良事件：两组中所有患者均出现与分级治疗相关的不良事件，且主要为1级或2级（见表1）。达拉非尼组患者15例（58%）出现了3级治疗相关的不良事件，而达拉非尼+曲美替尼患者为13例（48%）。达拉非尼组患者没有出现4级或5级与治疗相关的不良事件，相反，达拉非尼+曲美替尼组患者出现与治疗相关的严重不良事件数量更多。不良事件统计结果显示，达拉非尼治疗后患者的皮肤相关副作用和高血糖的发生率更高，达拉非尼+曲美替尼联合治疗后患者出现疲劳、寒战和肝转氨酶升高的发生率更高。与预期相反，达拉非尼+曲美替尼联合治疗发生严重不良事件的概率高于达拉非尼单药治疗。

注：表中仅汇总了当达拉非尼或者达拉非尼+曲美替尼治疗出现与治疗相关的3级不良事件时，两组患者的数据对比。

6）、肿瘤组织基因突变：使用基因检测Panel对患者的肿瘤样本进行分子检测分析，显示参与研究的每个患者均存在突变基因，这些突变基因中除了BRAF，TERT启动子变异(C228T或C250T)之外，还存在其他突变基因如CRLF2、NUP93、SDHA以及STAG2，这些基因都是已知的存在于乳头状甲状腺癌中的突变基因。

参考文献：

1.Javier Ros, Iosune Baraibar, Emilia Sardo, Nuria Mulet, et al. BRAF, MEK and EGFR inhibition as treatment strategies in BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Feb 22; 13：1758835921992974.

2.Naifa L. Busaidy, Bhavana Konda, Lai Wei, Lori J. Wirth, Catherine Devine,et al. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial. Thyroid. 2022 Jul 5; https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1089/thy.

3.甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020 版）.

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