泌语新言48期| 前列腺癌AR拮抗剂的春天来了

时间：2022-08-24

前言：前列腺癌为激素介导的肿瘤，其生长发育与雄激素受体 (AR)信号通路密切相关。AR拮抗剂作为前列腺癌内分泌治疗的关键治疗策略之一，其药物的获批和临床研究近年来有较大的发展。今天小编针对AR拮抗剂药物及其作用靶点进行盘点梳理。

一、前列腺癌&雄激素&雄激素受体(AR)

前列腺是雄激素依赖性器官，雄激素的合成主要有两条通路：

(1)下丘脑(分泌促性腺激素释放激素)→垂体(分泌促黄体生成素)→睾丸(分泌睾酮)→与前列腺细胞中的AR结合(90%的睾酮由睾丸的间质细胞分泌)

(2)下丘脑(分泌促性腺激素释放激素)→垂体(分泌促肾上腺皮质激素)→肾上腺(分泌双氢睾酮)→与前列腺细胞中的AR结合(5%-10%的睾酮由肾上腺分泌)

图1.雄激素轴示意图

AR(雄激素受体)是一种与雄激素结合后被激活的核受体。雄激素受体的主要作用是调节前列腺功能所需的蛋白转录编码基因，促进正常前列腺细胞分化。睾酮或是双氢睾酮与AR结合促进AR与调节子结合，睾酮-AR-调节子复合物随机转位进入细胞核，结合于核内启动子区的雄激素反应元件。有研究表明AR突变可导致CRPC抗雄激素治疗的临床耐药性。

二、前列腺癌&新型内分泌治疗

内分泌治疗是前列腺癌最经典的治疗方法。任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗均可称为内分泌治疗。

前列腺癌新型内分泌治疗主要方法有：

①特异性抑制雄激素合成的关键酶：CYP17的活性，阻断睾丸、肾上腺和肿瘤细胞自身这三种来源的所有雄激素(如药物：阿比特龙)；

②新型雄激素受体(AR)拮抗剂：竞争性阻断雄激素与前列腺癌细胞上雄激素受体结合、抑制雄激素受体核易位及与DNA的相互作用。

三、雄激素受体(AR)全长

&剪切变异体AR-V7的结构

图2.雄激素受体和雄激素受体变异7(AR-V7)的结构

AR基因位于X染色体(Xq11.2)上，包含由8个外显子，其中包含N端结构域(NTD)、DNA结合结构域(DBD)、铰链区(HD)和羧基末端配体结合结构域(LBD)。

氨基端结构域(NTD)—包含一个转录激活功能-1(AF-1)，有助于转录活性的功能。
羧基末端配体结合结构域(LBD) —是雄激素结合域，包含AF-2，AR-V7是CRPC中研究最频繁的剪切变异之一，与全长雄激素受体(AR-FL)相比，AR-V7只保留了3个外显子，导致LBD的缺失。
铰链区(HD) ，连接DBD和LBD(PMID: 33150960)

图3.AR突变和剪接变异体导致了AR拮抗剂耐药性(耐药重要机制之一)

红色的突变是患者中最普遍的突变。黑色的则是恩扎卢胺和阿帕他胺耐药突变。（PMID: 35864113）

四、非甾体AR拮抗剂

1、比卡鲁胺

适应症	1）、与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗 2）、用于局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势或其他内科治疗。
医保	乙类
药理作用	非甾体类抗雄激素药物，没有其他内分泌作用，它与雄激素受体结合而不激活基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤的萎缩。
靶点机制	■ W741L AR配体结合域的突变使得W741-R-比卡鲁胺复合物整体变构为与WT-DHT(野生型-双氢睾酮)复合物相同的空间结构，产生激动作用。 ■ 这种AR配体结合域(LBD)的突变会改变配体特异性和功能活性，使某些抗雄激素药物转化为激动剂，发挥和雄激素类似的功能，最终造成治疗失败。(PMID: 15833816)

2、恩扎卢胺

适应症	雄激素剥夺治疗(ADT)失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)成年患者的治疗
医保	乙类：2021年3月1日-2022年12月31日
药理作用	一种雄激素受体抑制剂，作用于雄激素受体信号通路，可竞争性抑制雄激素与雄激素受体结合，进而抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与DNA的相互作用。
靶点机制	■ AR信号通路的恢复： ▶ AR再活化 ▶ 雄激素受体剪接变体：AR-V7是去势抵抗性前列腺癌中最常见的变异，在恩扎卢胺治疗后显著增加 ▶ AR突变：AR F876L突变使其转化为雄激素受体激动剂；F877L、H875Y、T878A/D891H和T878A/S889G突变可能改变恩扎卢胺功能 ■ 糖皮质激素受体过表达 ■ Wnt信号的激活 ■ 谱系可塑性和表型转换等其他机制(PMID: 33150960)

3、阿帕他胺

适应症	1）、转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者 2）、有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者
医保	乙类：2022年1月1日-2023年12月31日
药理作用	雄激素受体(AR)抑制剂，可直接与AR的配体结合域结合。阿帕他胺可抑制AR核转位及DNA结合，并阻止AR介导的转录。
靶点机制	研究表明，AR点突变对恩扎卢胺和阿帕他胺具有耐药性，包括A587V、F876L、F877L、G684A、K631T、L595M、Q920R、R630Q、T576A和T878A。(PMID: 35864113)

4、达罗他胺

适应症	有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者
医保	乙类：2022年1月1日-2023年12月31日
药理作用	雄激素受体(AR)抑制剂。达罗他胺竞争性抑制雄激素与AR结合，从而抑制AR核转位和AR介导的转录。
靶点机制	达罗他胺抑制了在接受传统治疗的CRPC患者血浆中发现的AR突变的转录活性。特别是抑制了F877L、H875Y/T878A、F877L/T878A以及T878G的转录活性。(PMID: 28851578)

5、瑞维鲁胺

适应症	适用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者(2022年6月29日)
医保	未纳入
药理作用	雄激素受体（AR）抑制剂，可竞争性抑制雄激素与AR结合，从而抑制AR核移位及DNA结合，降低AR介导的基因转录。
靶点机制	AR通路

小贴士

（1）参考2021年国家医保目录，注医保限制

（2）请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱

参考文献：

1.《泌尿男性生殖系统肿瘤药物治疗学》中国科学技术出版社

2.NMPA/FDA官网

3.《吴阶平泌尿外科学》人民卫生出版社

说明：本次文章如有错误，请至公众号平台留言，敬请批评指正，届时我们将于下期进行更正声明。

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