PCa通常被认为是免疫学上的“冷”肿瘤，其特征是T细胞排斥、低新抗原负荷和相对高度免疫抑制的微环境（如图1）。作为前列腺肿瘤微环境一部分的免疫细胞通常以免疫无能和免疫抑制表型为特征，包括调节性T细胞（Tregs）、M2极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）。

图1.免疫抑制肿瘤微环境及克服方法。PARPi多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制剂、PD-1程序性细胞死亡1、PD-L1程序性细胞死亡配体1、SPOP斑点型BTB/POZ蛋白、IL白细胞介素、LAG3淋巴细胞活化3、TIM3 t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3、APC抗原提呈细胞、PCa前列腺癌、AR雄激素受体、ICIs免疫检查点抑制剂、TAM肿瘤相关巨噬细胞、MDSC骨髓源性抑制细胞、DC树突状细胞、MHC主要组织相容性复合体、TKIs酪氨酸激酶抑制剂、ECM细胞外基质、TGF转化生长因子、VEGF血管内皮生长因子、CXCL趋化因子(C-X-C基序)配体、CCL趋化因子配体。

①　PCa在肿瘤微环境中具有低免疫原性，TILs很少(每mm2 100个CD8+ T细胞) ，这种有限的TILs转化为对肿瘤细胞缺乏适应性免疫反应；

②　Pca肿瘤细胞经常出现PTEN缺失（原发肿瘤中20%，mCRPC肿瘤中40%），PTEN缺失与干扰素-1 (IFN-1)通路相互作用，IFN-1通路是免疫反应的关键步骤，导致其功能障碍和免疫抑制。此外，PTEN缺失的衰老肿瘤通过激活Jak2/Stat3通路释放免疫抑制细胞因子，从而降低肿瘤微环境的免疫应答；

③　另一个可能影响免疫反应的因素是在10-15%的PCa患者中出现的斑点型痘病毒和锌指蛋白(SPOP)错义突变，这些改变与较高的PD-L1表达相关，通过破坏其泛素化降解，从而导致更强的免疫抑制微环境，使这些肿瘤更可能对抗PD-L1免疫治疗反应；

④　致死PCas的一个群组(20-30%)，包括同源重组DNA修复基因缺陷、错配修复基因缺陷(dMMR)、DNA聚合酶(POLE)突变和细胞周期蛋白依赖性激酶12 (CDK12)双等位变异的PCas，与较高的肿瘤突变负荷(TMB)和新抗原负荷有关。可能会增加抗肿瘤免疫的可能性。

⑤　分析PCF/SU2C队列的基因组和转录组数据发现：dMMR突变特征与T细胞相关转录本以及免疫检查点相关转录本的增加有关，包括PD-L1和PD-L2。另外，dMMR肿瘤还表现出代谢免疫检查点腺苷受体2A (ADORA2A)的高表达和归因于粒单核细胞(即VCAM1、NLRP3和JAK2)的标记物的显著表达，所述标记物被描述为介导MDCS扩增和积聚。这些数据证明了在dMMR mPC中使用ICIs进行联合治疗的合理性。

⑥　CDK12双等位基因缺失的前列腺癌与没有CDK12基因组变异的前列腺癌相比，其特征似乎是CD3密度增加。

这些数据表明，除了冷/热肿瘤的二分法，mCRPC中的TME以及前列腺肿瘤细胞的基因组决定因素需要定性而不是定量的评估。

表1.局部晚期或转移性HSPC患者的ICIs临床试验

N:病人的数量, ADT:雄激素阻断疗法, PSA:前列腺特异性抗原, 1 y PSA: 1年PSA值, AEs:不良事件, mPFS:中位无进展生存期, mSTFS:中位无系统性治疗生存期, OS:总生存期, rPFS:影像无进展生存期, DLTs: 剂量限制性毒性, DDRD: DNA损伤修复缺陷，MMRd:错配修复缺陷，MSI-H:微卫星高度不稳定性，PD-L1:程序化死亡配体1, FCH-PET/CT: 18F -氟胆碱正电子发射断层扫描/计算机断层扫描，PSMA PET/CT:前列腺特异性膜抗原PET/CT, RT:放疗，RP:根治性前列腺切除术，SBRT:立体定向体放射治疗，2y PSA: 2年期间的PSA。

表2.正在进行的ICIs在mCRPC患者中的临床试验。

N:患者数量，MMD:错配修复缺陷，mCSPC:转移性去势敏感前列腺癌，M0CRPC:非转移性去势抵抗前列腺癌，mCRPC:转移性去势抵抗前列腺癌，nmBRPC非转移性生化复发前列腺癌，CP450:细胞色素P450, PSA50:前列腺特异性抗原下降≥50%，ORR:客观缓解率，NGS:下一代测序，DCR:疾病控制率，AEs:不良事件，PFS:无进展生存，OS:总生存，DLTs:剂量限制毒性，TEAEs:治疗紧急不良事件，ctDNA:循环肿瘤DNA，rPFS:影像无进展生存期。

推测可能将肿瘤微环境（TME）调节作为治疗靶点与ICI联合使用，其他如白细胞介素、IL-23、CD38等在可作为ICI治疗的潜在靶点。

基于免疫疗法的治疗方案丰富了许多癌症的治疗机会，然而，在晚期前列腺癌患者中，除了dMMR/MSI-H和CDK12患者中有回顾性小型系列研究数据外，其他并未有确定结论。

目前在mHSPC患者中使用ICIs的数据较少，许多进行中的试验正在探索免疫疗法与不同药物（激素药物、化疗和/或TKI）联合使用。在mCRPC中，单一疗法在OS方面并无报道统一的益处。然而一些评估ICI联合标准治疗（ARTi、化疗、PARP抑制剂、镭-223和TKIs）的组合，结果令人欣喜，尤其是在那些经生物标志物选择的患者中，如HRD阳性、CDK12失活、MSI-H、以及其他一些有潜在预测和预后价值的生物标志物。前列腺癌免疫疗法的探索还需付出更大的努力。