2022年，我国国家癌症中心终于公布了最新的中国癌症报告：《2016年中国癌症发病率和死亡率》，在女性中，年龄标准化发病率显示甲状腺癌的发病率显著增加，2000-2016年的年平均变化百分比(AAPC) 17.7 (15.3∼20.2) 。

图1 2000年~2016年中国按性别划分的选定癌症的发病率；(A)男性发病率 (B)女性发病率。

BRAF是甲状腺乳头状癌(PTC)发病机制中研究最多的基因之一。BRAF突变激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，导致细胞增殖、去分化和凋亡的增加。BRAF点突变T1799A是最常见的，导致缬氨酸(V)在残基600处交换为谷氨酸(E) ，大约45%的乳头状癌发生BRAF V600E突变，是最常见的突变，一些研究已经将BRAF V600E突变与预后不良联系起来。

世界卫生组织2022年的内分泌肿瘤分类将滤泡细胞来源的肿瘤分为三类:良性肿瘤、低危肿瘤和恶性肿瘤。低危肿瘤为边缘性肿瘤，在形态和临床上介于良性和恶性肿瘤之间(表1)，指出良性或低危型甲状腺肿瘤中如果检出BRAF V600E突变及高危型突变（如TP53、PIK3CA、TERT启动子突变），则应对整个肿瘤进行仔细检查，排除恶性可能。

表格1：与其他囊泡型肿瘤相比，具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP）与恶性潜能不确定的肿瘤的病理和分子相关性。

FA 滤泡腺瘤；FT-UMP 恶性潜能不确定的滤泡性肿瘤；WDT-UMP 恶性潜能不确定的高分化肿瘤；NIFTP 具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤；IEFVPTC浸润性囊性滤泡变异乳头状癌。

指南新增以下两点为中危组：局限于甲状腺内、原发肿瘤直径为 1~4 cm 的 PTC， 包括 BRAFV600E突变型（若可知）；出现甲状腺外生长的多病灶PTMC，包括 BRAFV600E 突变型（若可知）。

明确建议：FNA结果应以贝塞斯达系统(Bethesda System)为标准进行报告。对于该系统中不能确诊的患者，不建议常规行PET/CT进行鉴别诊断；可以检查分子标志物，包括：BRAF、RAS、RET/PTC、Pax8-PPARγ。

用于诊断的相关分子检测：经细针抽吸（FNA）仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行分子标记物检测，如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等，有助于提高确诊率。检测术前穿刺标本的BRAF突变状况，还有助于甲状腺乳头状癌的诊断和临床预后预测，便于制订个体化的诊治方案。

BRAF 在甲状腺 FNA（细针穿刺）细胞病理中研究的最多，PTC 突变率可达 80%，在亚洲人群中，BRAF 突变率甚至更高，BRAF 在良性结节罕见突变，BRAF 突变甲状腺结节恶性风险达到 99.8%。BRAF 突变假阳性非常低，因此，FNA 细胞标本伴 BRAF 突变可以高度怀疑恶性结节。

DTC 需要行甲状腺腺叶切除，但是如果术前已明确存在 BRAF 突变，手术应联合淋巴结清扫或甲状腺全切除术；BRAF 突变与肿瘤复发相关，术后中央区淋巴转移复发的甲状腺癌中 BRAF 突变率为 78%~95%。因此，预防性中央区淋巴结清扫术被推荐应用于 BRAF 突变的甲状腺癌患者。

放射性碘是 DTC 的重要辅助治疗方式，可减少复发和延长生存期.基因检测可评估 DTC 对放射性碘的敏感性，指导治疗的选择、剂量调整、预测疗效或联合应用MAPK 通路抑制剂（证据等级 1B 类）。研究表明，BRAF 突变患者易出现碘抵抗，同时应用放射性碘剂量显著高于 BRAF 野生型患者；BARF 突变与复发性甲状腺癌的碘抵抗息息相关。

甲状腺滤泡状癌诊断需要有血管或包膜受侵的证据，这些特征不能经FNA确定，如果分子学检测结合临床和超声特征指示为乳头状甲状腺癌，特别是伴有BRAF V600E突变时分子诊断可能有助于根据基因特征将滤泡性病变再分类，分析更可能或更不可能是良性或恶性病变。

对于放射性碘治疗的局部复发、晚期和/或远处转移肿瘤的治疗，如果没有临床试验或其他全身治疗不可用或不合适，可以考虑应用市售的小分子激酶抑制剂（例如：阿西替尼、依维莫司、帕唑帕尼、舒尼替尼、凡德他尼、威洛菲尼（BRAF-阳性）、达拉非尼（BRAF-阳性）或卡博替尼（所有均为2A类证据））。

达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌治疗（目前这两个适应证在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用）。

参考文献：

1. Baloch, Z. W.;  Asa, S. L.;  Barletta, J. A.;  Ghossein, R. A.;  Juhlin, C. C.;  Jung, C. K.;  LiVolsi, V. A.;  Papotti, M. G.;  Sobrinho-Simoes, M.;  Tallini, G.; Mete, O., Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol 2022, 33 (1), 27-63.

2. Baloch, Z. W.;  Asa, S. L.;  Barletta, J. A.;  Ghossein, R. A.;  Juhlin, C. C.;  Jung, C. K.;  LiVolsi, V. A.;  Papotti, M. G.;  Sobrinho-Simoes, M.;  Tallini, G.; Mete, O., Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol 2022, 33 (1), 27-63.

3. Haugen, B. R., Alexander, E. K., Bible, K. C., Doherty, G. M., Mandel, S. J., Nikiforov, Y. E., . . . Wartofsky, L. (2016). 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid, 26(1), 1-133. doi:10.1089/thy.2015.0020

4. 中华人民共和国国家卫生健康委员会医院管理局. (2022). 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）.

5. 广东省医学教育协会甲状腺专业委员会; 广东省基层医药学会细胞病理与分子诊断专业委员会, 甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）. 中华普通外科学文献 （电子版） 2020, 14 (3), 161-168.

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