CDK12 (Cyclin-dependent kinase 12)是一种周期蛋白依赖的激酶，在转移性前列腺癌和浆液性卵巢癌种反复突变。CDK12体外与RNA聚合酶II 的C端结构域(CTD)相互作用并磷酸化，协同细胞周期蛋白K(Cyclin K)复合物，通过调控DNA损伤响应基因(如BRCA1、ATR、FANCL和FANCD2)的表达来维持基因组的稳定性。CDK12/cyclin K复合物的缺失使HEK293细胞(人胚胎肾细胞293，一个衍生自人胚胎肾细胞的细胞系)对各种DNA损伤剂敏感，包括喜树碱、依托泊苷和丝裂霉素C。（OncoKB）

来自于《European Urology》杂志中《Pan-cancer analysis of CDK12 alterations identifies a subset of prostate cancers with distinct genomic and clinical characteristics》一文对全肿瘤CDK12突变情况进行了报道。

26743例入组患者中404例(1.5％)存在CDK12基因突变。其中以前列腺癌(100/1875，5.3％)和卵巢癌(43/1034，4.2％)多见，突变主要包括体细胞点突变、重排和深度缺失。前列腺癌中CDK12基因突变多为截短突变，其次为错义突变、重排和深度缺失。相较于其他肿瘤，存在CDK12基因错义突变的前列腺癌中75％的患者同时存在截短突变，意味着存在CDK12双等位基因失活突变。其次在接受多次肿瘤测序的14位前列腺癌患者中，原发病灶与转移病灶之间CDK12双等位基因失活突变频率之间并未有所差异(70％vs.75％)。

图A. MSK-IMPACT队列中25种癌症类型的体细胞CDK12突变概况。体细胞CDK12突变率(左图)，所有错义突变中激酶结构域突变的比例(中间图)，在25个癌种的26743个肿瘤样本中，一个肿瘤样本中＞1个CDK12共突变的比例(右图)。CDK12仅在前列腺癌和卵巢癌中发生显著突变。

注释：

a .III期临床研究PROfound证实具有同源重组修复基因突变的患者，能够从奥拉帕利单药治疗中获益。在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，同源重组修复基因突变发生频率为27.9%。

PROfound研究中纳入的基因突变类型包括ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。

b .导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异，均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物，如错配修复基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH1、MRE11A，其他DNA修复基因如ATR、NBN、RAD51、FAM175A、EPCAM、HDAC2等

c .其他DNA修复基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM等，这些基因胚系变异导致前列腺癌发生风险提升。

1. NCCN Guidelines Version 1.2022 Prostate Cancer

2. 2021年前列腺癌CSCO诊疗指南

3. https://www.oncokb.org/

4. Nguyen B.et al. Pan-cancer Analysis of CDK12 Alterations Identifies a Subset of Prostate Cancers with Distinct Genomic and Clinical Characteristics. Eur Urol. 2020 Nov;78(5):671-679. doi: 10.1016/j.eururo.2020.03.024. Epub 2020 Apr 19.

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