免疫检查点抑制剂(ICI)再挑战在癌症患者中的作用尚未明确。当因免疫相关不良事件(irAEs)而停止使用ICIs时，一旦irAEs完全恢复或有意义的改善，重新使用ICIs可能改善肿瘤控制，但另一方面，也可能增加相同或不同irAEs发生的风险(Inno et al., 2017; Nakajima et al., 2019)。当因治疗结束而停止使用ICIs时，临床试验的结果表明，另一个疗程的ICIs是可行的，但数据量仍然非常有限，无法得出明确的结论(Herbst et al., 2020)。因此，我们针对在实体瘤患者中ICI再挑战的疗效和安全性的荟萃分析结果进行报道。

我们检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆中报告ICI有效性和安全性的研究，计算缓解率(ORR)、中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)做汇总分析。

图1.纳入试验的流程图

经筛选后，共有49项ICI再挑战的研究(n=13027例患者)被纳入定性和定量汇总分析(如图1)。大多数研究为回顾性研究(n=40)，其他研究为前瞻性、观察性或队列研究(n=4)以及1-2期试验(n=5)。其中包括12851名癌症患者，主要是非小细胞肺癌(n=15个研究)、黑色素瘤(n=24)、肾细胞癌(n=3)或其他肿瘤(n=7)。

表2  结果

注释：ORR,总缓解率；OS,总生存期；PFS,无进展生存期；PD,疾病进展。

▶ 在44个ICI再挑战的研究中记录的中位总缓解率(ORR)为21.8% (范围0-70 %)。

▶ 其中26个ICI再挑战研究的无进展生存期（PFS）为4.9个月(范围0-19.1个月)。

▶ 其中22个ICI再挑战的研究报到了总生存期（OS）为15.6个月(范围5.1-39个月)。

有4个研究，比较了重新使用ICIs和未重新使用ICIs患者的结果，再挑战队列的OS更好(HR = 0.71, 95% CI 0.44-1.23; P = . 07)。重新使用ICIs和未重新使用ICIs患者的对比PFS数据仅在1项研究中可用，因此不可进行正式的荟萃分析。

在31个ICI再挑战的研究中所有级别的免疫相关不良事件的总发生率为52.2% (范围4-100%)。

在36个ICI再挑战的研究中，有记录的高级别(G3-4)不良事件的发生率为21.5% (范围0-97.8%)，这与naïve患者 (未接受ICI治疗的患者) 接受ICIs治疗报道的irAEs发生率有一定的可比性，说明ICIs再挑战具有可接受的耐受性(Magee et al., 2020)。

▶ 既往因疾病进展而停止ICI的患者亚组：再次使用ICI的中位ORR、mPFS和mOS分别为15.2%、2.9个月和7.9个月。所有级别毒副作用的合并发生率为57.4%(95%CI 40-74%)。

▶ 既往因毒副作用而停止ICI治疗患者亚组：再次使用ICI治疗的中位ORR为44%，mPFS为13.2个月。由于数据不足，没有对OS数据进行汇总，该亚组所有级别毒副作用的合并发生率为42.3% (95%CI 38-54%)。

我们的分析还表明，因毒副作用停药后再次接受ICIs治疗的患者预后改善较佳。特别是，与因疾病进展而停止治疗的患者相比，因毒副作用而停止治疗的患者中位无进展生存期更长(11.7 vs 3个月)。

目前的分析研究表明，对于一些实体瘤患者，由于之前疾病进展或不良事件终止ICIs治疗，那再次挑战ICIs可能是一种可行且有效的治疗策略。然而，我们的分析也存在局限性，另外选择ICIs再挑战应在个体基础上仔细权衡利益和风险，同时还需考虑多个因素：包括性能状态，共病，患者的偏好，既往ICIs获得的反应，既往不良事件的类型和级别，以及其他考量因素。

附件：纳入研究的特征见表1

参考文献：

Inno A.et al.Rechallenge of immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Sep;165:103434. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103434. 

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